《Frontiers in Endocrinology》：Effect of SGLT2 inhibitors versus DPP4 inhibitors on major adverse kidney events in diabetic people with varied kidney function decline
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本综述通过回顾性队列研究（n=4,011）证实，无论2型糖尿病（T2D）患者既往估算肾小球滤过率（eGFR）下降速率如何，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）均较二肽基肽酶-4抑制剂（DPP4i）显著延缓eGFR年下降斜率（-1.19 vs -1.84 mL/min/1.73 m2/年），并降低主要不良肾脏事件（MAKE）、肾功能急性下降及持续性快速eGFR下降风险（HR 0.64-0.94），凸显SGLT2i在糖尿病肾病（DKD）全程管理中的肾脏保护优势。
引言
2型糖尿病（T2D）是全球重大健康问题，显著增加心血管疾病、微血管并发症和慢性肾脏病（CKD）风险。CKD定义为估算肾小球滤过率（eGFR）<60 mL/min/1.73 m2或尿白蛋白与肌酐比值（UACR）>30 mg/g，约40%的T2D患者会发展为糖尿病肾病（DKD）。年龄相关变化导致40岁以上个体eGFR年下降0.8–1.0 mL/min/1.73 m2，而DKD可引起更显著的下降（中位eGFR斜率1.5–4.0 mL/min/1.73 m2/年）。eGFR下降速率是CKD进展和不良肾脏事件的强预测因子，快速eGFR下降（≥5 mL/min/1.73 m2/年）与终末期肾病（ESKD）和死亡率风险增加相关。
钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）已被证明是DKD的有效治疗方法，除降糖作用外，还具有肾脏保护特性，如延缓eGFR下降和降低蛋白尿。二肽基肽酶-4抑制剂（DPP4i）通过抑制DPP-4酶增加胰岛素分泌和降低胰高血糖素水平，是常用的T2D治疗药物。真实世界比较研究表明，SGLT2i可能比DPP4i具有更低的ESKD风险和更慢的eGFR下降，但对既往有快速eGFR下降的T2D患者，SGLT2i与DPP4i对主要复合不良肾脏结局风险的影响尚不清楚。
患者材料与方法
本研究使用长庚纪念医院（CGMH）电子数据库的医疗数据，CGMH是台湾最大的医疗保健提供者，包括两个医疗中心、两个区域医院和三个地区医院。研究获得长庚医疗基金会机构审查委员会批准（202101936B0C503）。
研究设计为回顾性队列研究，时间跨度为2016年6月至2021年12月。初步筛选出5,884例SGLT2i使用者和7,267例DPP4i使用者。纳入标准包括：T2D诊断、至少2年治疗前eGFR数据和1年随访数据、基线实验室数据完整（UACR、糖化血红蛋白（HbA1c）、血脂、血压、静息心率、体重）。排除同时使用SGLT2i和DPP4i或治疗前有对方药物暴露史的患者。最终通过倾向评分匹配（PSM）得到4,011对SGLT2i和DPP4i使用者，所有基线特征平衡良好（绝对标准化均值差ASMD<0.10）。eGFR使用CKD-EPI方程（2021）计算。
研究结局包括主要不良肾脏事件（MAKE，定义为随访eGFR持续下降50%或发展为ESKD（eGFR<15 mL/min/1.73 m2或开始透析））和肾功能急性下降（两次连续eGFR测量间血清肌酐倍增）。同时评估治疗后快速eGFR下降（≥5 mL/min/1.73 m2/年）和UACR恶化。
统计分析采用COX比例风险回归模型比较SGLT2i与DPP4i的风险比（HR），并按治疗前eGFR斜率分层。使用线性回归模型评估治疗对eGFR斜率的影响，并采用限制性立方样条模型分析eGFR斜率作为连续变量时的非线性关系。
结果
基线特征显示，匹配后两组在人口统计学、合并症、实验室指标和用药方面均无显著差异。按治疗前eGFR斜率分为三组：eGFR上升组（SGLT2i 34.6%，DPP4i 29.2%）、eGFR下降0-5 mL/min/1.73 m2/年组（41.7% vs 45.5%）、eGFR下降≥5 mL/min/1.73 m2/年组（23.7% vs 25.4%）。治疗后，SGLT2i组快速eGFR下降比例从23.7%降至15.4%，DPP4i组从25.4%降至20.5%。
SGLT2i治疗将平均eGFR下降从-1.84减缓至-1.19 mL/min/1.73 m2/年（P=0.011），而DPP4i治疗未显著改善eGFR斜率（-2.09至-1.84，P=0.55）。SGLT2i组eGFR年下降速率显著慢于DPP4i组（P<0.001），尤其在既往快速eGFR下降（≥5 mL/min/1.73 m2/年）亚组中差异更明显。两组均改善快速下降者的eGFR斜率（SGLT2i：-11.41至-1.09；DPP4i：-12.06至-2.30，均P<0.001）。
SGLT2i治疗与较低的MAKE风险（HR 0.77，95%CI 0.64–0.94）、肾功能急性下降风险（HR 0.76，95%CI 0.60–0.97）和持续性快速eGFR下降风险（HR 0.76，95%CI 0.68–0.84）相关，且获益在所有治疗前eGFR斜率亚组中一致（交互作用P>0.05）。两组间UACR恶化风险无显著差异。敏感性分析（调整ALT、不同SGLT2i药物、MAKE定义变更）结果均保持一致。
将治疗前eGFR斜率作为连续变量分析，DPP4i治疗者随着eGFR下降斜率加剧，MAKE和肾功能急性下降风险显著上升（P<0.001），而SGLT2i治疗者风险曲线平坦。SGLT2i相对于DPP4i的肾脏保护获益在整个eGFR斜率范围内均一致。
讨论
本研究通过4,011对匹配队列证实，无论T2D患者既往eGFR下降速率如何，SGLT2i均较DPP4i更有效延缓eGFR下降，降低MAKE等硬终点风险。快速eGFR下降是CKD进展和心血管事件的重要预测因子，其机制涉及高血压、高尿蛋白、血糖控制不佳等多因素。SGLT2i的肾脏保护机制主要源于血流动力学改善（降低肾小球内压、改善管球反馈）和抗纤维化作用，而非完全依赖UACR降低，这解释了二者在UACR进展无差异但硬终点获益显著的现象。
与既往研究一致，SGLT2i在早期或晚期肾功能下降患者中均显示保护作用，但早期启动可同时发挥降糖和肾脏保护效应。本研究首次系统评估不同既往eGFR下降斜率亚组的治疗反应，填补了DPP4i作为常用对照时针对性证据的空白。
研究局限性包括单一亚洲人群可能限制外推性、回顾性设计存在残余混杂、缺乏生活方式数据、eGFR基于肌酐而非胱抑素C、未区分不同DPP4i药物等。但通过PSM和多重敏感性分析确保了结果的稳健性。
结论
在真实世界T2D患者中，SGLT2i治疗较DPP4i显著降低MAKE、肾功能急性下降和持续性快速eGFR下降风险，且该获益与治疗前eGFR下降速率无关，支持SGLT2i作为T2D患者全程肾脏保护的优势选择。
