《Frontiers in Aging Neuroscience》：Effect of deep brain stimulation on dysphagia in Parkinson’s disease: mechanisms, evidence, and outlook
1 引言
口咽期吞咽困难（OD）是帕金森病（PD）常见且严重的并发症，可导致营养不良、呼吸系统并发症和药物摄入受损。PD中OD的病理生理机制具有异质性，涉及基底节功能障碍伴随口咽部运动损害、皮质病理生理以及外周神经中的α-突触核蛋白（α-synuclein）病理。尽管脑深部电刺激（DBS）是PD运动症状管理的成熟干预措施，但其对吞咽功能的影响仍知之甚少且存在争议。
1.1 PD中OD的病理生理学
OD在PD中的病理生理学尚未完全明了，被认为涉及中枢和外周机制。多巴胺能基底节系统作为PD神经退行性变的主要部位和吞咽的髓上运动控制的关键组成部分，扮演着核心角色。临床上，PD的经典运动症状，如强直和运动迟缓，也可能影响口咽部并导致OD。例如，类似于步态冻结，运动启动和顺序的功能障碍可能表现为发作性的吞咽启动障碍，称为“吞咽冻结”。
在基底节之外，路易体病理也已在参与吞咽中枢控制的非多巴胺能皮质下和皮质区域中被发现。双任务研究表明，PD参与者在执行认知或运动要求高的任务同时进行吞咽时，吞咽表现会恶化。这表明认知皮质储备可以补偿OD，但在认知负荷增加时会受到损害，并可能因PD相关的神经退行性变而进一步受限。
除了中枢参与，外周机制也影响OD的表现。磷酸化的α-突触核蛋白在中枢神经系统和外周神经中积累。在口咽功能障碍中，α-突触核蛋白聚集体已在咽部运动和感觉神经、粘膜、肌肉和唾液腺中被识别。这种病理可能导致PD患者咽部肌肉萎缩和咽腔面积增大，这与吞咽功能受损相关。
此外，PD患者唾液P物质水平降低可能是感觉缺陷和气道保护受损的基础，因为这种神经肽参与咳嗽反射的调节。
这些病理生理机制通常导致吞咽后咽部食团残留，特别是在会厌谷，这是PD中最常见的OD表型。残留物可能溢入喉前庭，导致渗透或误吸。由于感觉受损，患者通常意识不到残留物，从而无法进行补偿性吞咽。其他OD特征包括延迟的咽期吞咽启动或因口腔食团控制受损导致的食团过早溢入咽部。呼吸-吞咽协调受损可能进一步增加气道入侵风险。
PD的口咽症状在不同的临床运动表型中有所不同，这表明表型特异性的DBS调整可能有益处。一项系统综述报告称，震颤主导型PD参与者往往表现出比重症非震颤主导型表型（如姿势不稳定和步态困难）更轻的喉部症状（包括吞咽困难）。然而，影响口咽功能的运动缺陷是否与肢体中观察到的相似尚不清楚。研究发现，口咽静止性震颤显著改变了吞咽事件的时间，特别是缩短了喉前庭闭合持续时间并导致气道更早重新开放。这些个体表现出更多的咽部残留和更频繁的误吸/渗透，表明PD相关OD可能涉及该亚群中需要震颤特异性DBS编程的独特机制。
强直，另一个PD主要运动症状，也可能导致OD。一项系统综述显示，与震颤主导型表型相比，运动不能-强直表型的个体具有更高的渗透/误吸率和更延迟的咽期吞咽启动。轴向姿势张力评估表明，PD患者在颈部区域表现出最明显的肌张力增加。考虑到颈部肌张力与口咽结构之间密切的解剖和功能关系，颈部强直度升高可能导致OD。
虽然强直可能影响吞咽的结构方面，但运动迟缓影响其时间动态。咽部运动迟缓与会厌谷残留有关，这是PD中OD的主要特征，并且有报道称左旋多巴-卡比多巴肠凝胶可改善此症状。舌和下颌的运动迟缓会延长口咽通过时间。
从病理生理学角度来看，只有OD的某些组成部分，特别是那些与基底节功能障碍相关的部分，如震颤性、运动迟缓性、强直性或冻结性口咽运动模式，可能对DBS有反应。其他机制，尤其是那些涉及非多巴胺能或外周通路的机制，受DBS影响的可能性较小。
2 关于DBS对吞咽功能影响的现有证据
本综述共纳入24项临床研究，包括前瞻性和回顾性观察性研究以及病例报告，涵盖了535名PD参与者。纳入的研究采用了多种方法来评估吞咽功能。16项研究进行了仪器评估，其中11项使用电视荧光吞咽研究（VFSS），5项使用软式内镜吞咽检查（FEES）。仪器评估最常报告的结果指标是渗透-误吸量表（PAS），这是一个经过验证的8点顺序量表，用于评估气道入侵的深度和患者对物质进入气道的反应。其他应用的量表包括吞咽毒性动态成像分级（DIGEST）和分泌物严重程度量表。患者报告的结果测量包括生活质量问卷（吞咽生活质量问卷SWAL-QoL）和吞咽障碍指数（DHI）。此外，有3项研究报告了统一帕金森病评定量表（UPDRS）中与吞咽困难相关的问题，UPDRS是一种通用的运动评估工具，而2项研究使用了吞咽障碍问卷（SDQ）。少数研究使用了研究者报告的结果测量，包括临床床边评估、饮水试验、固体咀嚼和吞咽测试（TOMASS）和功能性经口摄食量表（FOIS）。分别有一项研究应用了运动描记术和喉镜检查。
2.1 DBS靶点及其对吞咽的作用机制
对于PD运动症状管理，丘脑底核（STN）和苍白球内侧部（GPi）是常见的DBS靶点。欧洲治疗指南指出没有基于证据的偏好。在纳入的论文中，17项研究了STN-DBS，4项研究了GPi-DBS，3项研究了尾侧未定带（cZI）DBS。两项研究采用了STN和黑质致密部（SNr）联合DBS，而一项使用了STN + GPi联合DBS。
2.1.1 STN-DBS
STN-DBS已知可调节直接和间接运动通路，包括到黑质致密部（影响多巴胺能输出）的兴奋性谷氨酸能投射和涉及脑干的环路。
在24项已确定的研究中，8项临床研究报告STN-DBS后吞咽功能无显著变化。两项研究报告了STN-DBS的积极效果，而四项研究描述了对吞咽的负面影响。
报告阳性或中性STN-DBS结果的研究：使用VFSS在14名参与者中，观察到在药物关闭状态下比较DBS开启与DBS关闭时，咽通过时间和咽综合评分（包括吞咽安全性、效率和结构运动参数）有显著改善。舌骨移动度和口腔期参数保持不变。研究通过比较药物开启状态下的DBS关闭、60 Hz和130 Hz条件，调查了双侧STN-DBS刺激频率对吞咽功能的影响。他们在VFSS期间观察到，与130 Hz相比，60 Hz显著降低了误吸频率和主观吞咽困难。然而，当比较60 Hz刺激与DBS关闭时，未发现统计学显著差异，表明60 Hz的DBS本身并不能改善吞咽。考虑到样本量小，该研究可能效力不足。评估了多个药物和刺激状态下的吞咽情况。在MED关闭/DBS开启条件下，与MED关闭/DBS关闭相比，在术后12个月观察到稀液体口腔准备和固体食团咽期反应的改善，而基于全局渗透/误吸的安全性结果保持不变。进行了带有详细时间测量的VFSS。在DBS开启与DBS关闭条件下，几个时间参数在术后有所改善，但回顾性设计、异质性DBS设置和可变的随访持续时间限制了因果推断。调查了DBS开启与DBS关闭条件下的吞咽功能，发现访视间视频荧光吞咽困难评分无变化。然而，在比较DBS开启与DBS关闭状态时，观察到舌运动和喉上抬延迟时间的显著变化。应用了全面的FEES方案。尽管在FEES后未检测到变化，但患者持续报告主观吞咽改善。
报告阴性STN-DBS结果的研究：其他研究报告了STN-DBS对吞咽的负面影响。回顾性分析了单侧STN-DBS对14名PD患者吞咽安全性的影响，比较了手术前后6个月的PAS评分。基线评估在药物开启状态下进行，而术后评估在药物开启和DBS开启状态下进行。研究发现术后PAS评分显著增加，表明吞咽安全性下降。除了咽部吞咽功能，一项研究检查了STN-DBS对下颌运动的影响。研究团队进行了一项前瞻性干预研究，以评估DBS靶点对STN-DBS参与者运动迟缓性下颌运动的影响。他们通过运动描记测量和口肌任务评估了下颌运动。与基线评估中的药物关闭状态相比，STN-DBS组在所有条件下的下颌速度均显著降低。然而，未直接评估吞咽效率或安全性。在一项调查双侧STN-DBS对PD整体运动症状长期影响的研究中，将OD报告为27名参与者中3人的不良事件。然而，既未指定OD的定义也未提供不良事件分类的标准，限制了对这些发现的解释。
STN-DBS机制：虽然STN-DBS机制通常产生运动改善，但STN邻近内囊，特别是其外侧部分。如果刺激扩散到包含皮质延髓束的内囊，这些束下行通过内囊膝部，控制面部、舌和咽部肌肉，则可能导致囊性副作用，如构音障碍、面部抽动或潜在的OD。这种现象可以解释为什么一些患者表现出对吞咽的负面影响，尤其是在药物开启状态下，STN-DBS和药理学通路相互作用时。
2.1.2 GPi-DBS
作为基底节的主要输出核团，GPi向丘脑和脑干发送GABA能抑制性投射，这两个区域都参与运动控制，包括延髓功能。在PD中，GPi的过度活动被认为导致运动信号传导中断。靶向GPi的DBS可能减少这种病理性过度活动，从而改善向脑干中心（如吞咽中枢模式发生器CPG）的运动信号传输，可能调节吞咽功能。吞咽CPG是位于脑干的神经网络，协调吞咽所需的顺序运动模式，并接收来自包括基底节通路在内的更高级运动中心的调节输入。
四项调查GPi对吞咽功能影响的研究均未发现手术前后有显著变化。其中一项是前瞻性临床试验，而三项是回顾性病历审查。前瞻性试验发现，与基线药物关闭条件相比，GPi组在DBS和药物关闭条件下显示出术后显著改善，下颌张开和闭合速度增加，薄片引发咬合速度更快，尽管他们在DBS和药物均开启状态下的表现与术前药物开启状态无差异。这些发现表明GPi-DBS可能对下颌功能产生了持久的改善，这可能反映了多种机制，包括DBS中常见的微损毁效应。当刺激激活时缺乏额外益处可能反映了药物的天花板效应。回顾性评估了36名参与者的吞咽功能。团队使用PAS评估吞咽安全性，使用DIGEST评估安全性和效率，以及时间参数包括咽通过时间和喉接近反应时间。主要结果是稀液体食团试验中被评为“不安全”（定义为PAS评分≥3）的百分比。未发现GPi-DBS对任何结果有影响。研究报告了类似的发现，他们调查了25名双侧GPi-DBS参与者手术前和术后6个月的情况，并回顾性地报告了他们的结果。在这项回顾性研究中，研究人员将报告中的口头描述转换为PAS评分，这种事后评分方法可能引入了有效性问题。与基线或接受STN-DBS的另一研究组相比，未检测到PAS评分的显著差异。与STN-DBS后观察到的PAS评分恶化相反，研究中接受GPi-DBS的参与者在术后6个月显示PAS评分无显著变化。
GPi-DBS机制：上述发现与GPi靶向的解剖学考虑一致，因为GPi-DBS通常与内囊保持更安全的距离，降低了刺激可能损害吞咽的囊性皮质延髓副作用的风险。然而，GPi较大的解剖尺寸可能导致电极放置的变异性大于更紧凑的STN。只有一项研究报告了精确的GPi坐标，因此无法进行直接比较和确定靶向OD的最佳刺激位点。此外，GPi的较大尺寸也需要更高的电荷密度，因此靠近内囊的电极可能由于增加的脉冲速率和幅度而在较低阈值下诱发皮质延髓副作用。
2.1.3 cZI-DBS
cZI与皮质、丘脑和脑干区域有广泛的连接，包括那些参与自主神经和延髓功能的区域。虽然研究不多，但刺激该区域可能调节多巴胺能和脑干网络，可能由于距内囊相对较远而提供症状缓解且囊性副作用较少。
一个研究小组在一项前瞻性刺激前后设计中调查了双侧cZI-DBS，并发表了三项不同研究中关于吞咽功能和吞咽相关生活质量的结果。总体而言，研究团队发现吞咽相关生活质量、通过FEES测量的吞咽安全性（使用PAS和分泌物严重程度量表）以及吞咽前溢漏、咽部残留和咽部清除率（按二分法评定存在/不存在）均无变化。
2.1.4 不同靶点的同步DBS
三项研究报告了不同解剖靶点的同步DBS。其中两项是调查STN和SNr联合DBS的随机双盲临床试验。
SNr连接到脚桥核、上丘和吞咽CPG，使其成为调节延髓症状的一个有吸引力的靶点。此处的刺激可能抑制过度的神经放电并恢复下游脑干网络的正常功能。重要的是，SNr位于距内囊更远的位置，降低了激活皮质脊髓束或皮质延髓束及相关吞咽副作用的风险。
比较了STN-DBS与联合STN + SNr-DBS在20名PD参与者中的效果。在基线评估后，参与者被随机分配接受持续STN-DBS或联合STN + SNr-DBS 8周，然后进行干预后评估。所有参与者同时接受吞咽治疗，包括小组会议，这妨碍了将效果单独归因于DBS。研究组发现，比较STN-DBS与联合STN + SNr-DBS时，FEES获得的PAS评分无显著差异。仅在汇总数据并比较基线值与随访测量值时检测到显著效应。比较了STN + SNr-DBS与常规STN-DBS。采用随机、双盲交叉研究设计，15名PD参与者接受基线评估，随后接受STN-DBS或联合STN + SNr-DBS治疗3周，在每个治疗期后进行评估。同样，他们在同步STN + SNr-DBS后未发现对咽部残留和渗透/误吸事件有任何积极影响。在15名纳入的参与者中，有四人在开始联合STN + SNr-DBS后因不良事件退出。尽管未观察到显著的组水平效应，但与DBS关闭相比，个体结局差异很大。在这项研究中，PAS评分被分为三类进行分析：“非病理性”、“喉部渗透”和“误吸”。虽然通过效能分析确定11名参与者为其交叉设计提供了足够的统计效能，但作者承认这个小样本量仍可能限制检测组水平吞咽功能差异的能力。在一份病例报告中，描述了一名经VFSS证实为OD且患有双侧DBS（STN和GPi）的患者。重新编程后气道保护得到改善。由于未提供基线参数，解释仍然有限。
2.2 患者报告的结果测量
几项研究使用患者报告的结果测量来评估吞咽。一些研究使用UPDRS评估吞咽。一项对80名参与者的回顾性研究检查了双侧STN-DBS对不同帕金森病运动亚型的长期影响，报告平均随访4.9年后吞咽功能下降。在一项关于双侧STN-DBS后长期运动结局的研究中，描述了从基线到DBS手术后一年平均吞咽评分的恶化，但未报告该差异的统计学显著性。在36名参与者中观察到，术后12个月和24个月，在药物开启状态下STN-DBS与术前药物关闭状态相比，吞咽有显著改善。然而，当比较术前药物开启状态与术后12个月或24个月的DBS开启和药物开启状态时，未发现显著差异。因此，观察到的改善不能仅归因于DBS，可能反映了药物效应。总体而言，应谨慎解释源自UPDRS的结果，因为该量表仅包含有限数量的吞咽相关项目，并非旨在提供对吞咽功能或OD严重程度的全面或敏感评估。
使用了一项研究特定的胃肠道功能障碍问卷，其中包含一个按5点严重程度量表评分的OD项目。在STN-DBS手术后3个月，报告OD的参与者减少，平均严重程度评分显著下降。报告在其2015年的研究中，60 Hz刺激与130 Hz相比，将感知的吞咽困难降低了80%，尽管其2018年的研究发现这种主观益处在中位随访14.5个月时未能持续。
三项研究采用了视觉模拟量表。评估了自我感知的吞咽功能，发现刺激靶点（STN与STN + SNr）无影响。评估了参与者感知的吞咽恶化百分比，并报告在STN-DBS开启条件下与STN-DBS关闭条件相比，吞咽显著改善，而在FEES评估中未检测到显著效应。发现cZI-DBS对参与者自我感知的吞咽功能没有临床显著的负面影响。
三项研究使用SWAL-QOL评估吞咽相关生活质量。报告尽管STN-DBS组平均PAS评分显著恶化，但GPi-DBS或STN-DBS组在手术前后均无差异。同样，发现cZI-DBS后无变化，并且观察到手术前后或STN-DBS与STN + SNr-DBS组之间无临床相关变化。相反，报告STN-DBS后DHI评分显著改善。
总之，患者报告的结果在不同研究中产生了不一致的发现。虽然经过验证的、吞咽特异性生活质量测量通常表明DBS后没有恶化，但源自更广泛运动评估的结果更具可变性。
2.3 DBS刺激设置与机制
DBS刺激设置对PD吞咽的影响研究甚少，且刺激参数常常报告不完整。除两份病例报告外，纳入的研究均未基于吞咽结果系统调整设置。总体而言，吞咽功能通常未在DBS编程中考虑。
2.3.1 刺激参数
DBS编程涉及调整多个刺激参数，包括频率（Hz）、幅度（V）和脉冲宽度（μs），可以单独优化以最大化治疗效果同时最小化不良反应。频率设置因其对运动症状亚型的不同影响而被研究。低频刺激（LFS，<100 Hz）可能恢复生理性伽马振荡，而高频刺激（HFS，>100 Hz，通常为130 Hz）抑制病理性节律，并且对肢体症状更有效。LFS可能对轴向症状（如步态）更有益。
关于吞咽，在其对36名GPi-DBS参与者的回顾性分析中，未发现吞咽安全性与刺激参数（包括频率、脉冲宽度或电压）之间存在显著关联。相反，观察到在低频STN-DBS（60 Hz）下与HFS（130 Hz）相比，误吸频率降低且自我报告的吞咽困难改善。这些效应仅在直接比较中且在LFS 6-8周后看到，但在14.5个月时未能持续。Xie等人的两项研究均进行了效能分析，但由于招募人数较少而效能不足，可能限制了检测到的效应大小。值得注意的是，参与者患有药物难治性步态冻结，在LFS下有所改善，表明口咽冻结的缓解可能有助于吞咽获益。因此，研究结果可能无法推广到更广泛的PD人群。此外，当从HFS切换到LFS时，刺激电压未调整，减少了总输送电能（TEED）并使解释复杂化。TEED代表刺激期间传递的累积能量，是刺激频率、脉冲宽度、电压以及电极与周围脑组织之间阻抗的函数。TEED与电压的平方成正比。因此，在不同频率下保持恒定电压会导致不同的总能量暴露，使得难以确定观察到的效应是由于频率变化本身还是TEED差异。
鉴于专门针对吞咽结局的文献有限，来自相关领域（如言语和声音）的见解可能提供有用的背景信息。这些领域的研究显示出高度可变的效果，高频或高幅度刺激常常恶语言语和清晰度，而较低频率或较短脉冲宽度可能提供一些益处；解剖靶点也至关重要，因为苍白球刺激可以改善音质但可能恶化其他言语特征，而其他靶点（STN、丘脑、未定带）更常与发声参数恶化相关。
2.3.2 导线配置：单极与双极DBS
导线配置强烈影响DBS效果。单极刺激产生宽电场，增加意外激活内囊中皮质延髓束的风险，这些束对言语和吞咽至关重要，并可能是STN-DBS中刺激诱发构音障碍的基础。双极刺激产生更受限的电场，从而减少电流扩散。募集还取决于电场与纤维取向之间的对齐。对于圆柱形触点，单极或简单双极配置倾向于激活平行于导线的纤维，进一步增加了皮质延髓束参与的风险。相反，多极或定向刺激可以使募集偏向治疗性通路，如超直接通路，并且基于解剖学的编程可能因此帮助临床医生减少延髓副作用。
八项研究报告了刺激配置：一些在个体内应用混合设置，而其他则 exclusively 包含单极或双极刺激。提供了一个清晰的病例示例：一名患者在单极STN-DBS下出现OD伴误吸、喘鸣和呼吸受限。当DBS暂停时，症状改善，误吸解决；随后重新编程为双极刺激实现了持续的临床改善。改善可能归因于减少了向皮质延髓束的电流扩散。
2.3.3 刺激方向性：全向与定向电极
电极设计进一步影响DBS结局。在均匀介质中，传统的全向导线产生轴向对称电场，这可能扩散到周围结构，而分段导线允许定向电流导向。定向刺激降低了激活皮质脊髓束和皮质延髓束的风险，这对于高度髓鞘化的内囊附近尤其相关，因为该处电流分布可能被改变。将电流从这些束引导开可能减少刺激诱发的副作用，如OD。各种商业和非商业方法可用于预测哪些脑组织将受DBS刺激影响，并估算神经激活体积。
2.3.4 个性化优化
除了频率和配置，刺激设置的个体化优化已在病例报告中描述。类似于前述病例报告，描述了一名双侧DBS（STN和GPi）患者在经过量身定制的重新编程后气道保护得到改善，尽管未提供具体的刺激参数调整。此类案例说明了个体化DBS编程调节吞咽结局的潜力，尽管目前缺乏系统方案。
3 讨论
总共纳入24项研究：三项随机双盲试验，14项前瞻性前后研究，五项回顾性分析，和两份病例报告。一些比较了解剖靶点，而其他检查了
