《Frontiers in Immunology》：The PLANES model for unresectable hepatocellular carcinoma treated with transcatheter arterial chemoembolization plus lenvatinib and PD-1 inhibitors: a multicenter, retrospective study
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本研究构建并验证了PLANES预后模型，该模型整合了血小板淋巴细胞比率（PLR）、甲胎蛋白（AFP）、肿瘤数目、肝外转移（EHM）和肿瘤大小五个指标，用于预测接受经动脉化疗栓塞（TACE）联合仑伐替尼及PD-1抑制剂一线三联疗法治疗的不可切除肝细胞癌（uHCC）患者的生存预后。模型在训练集和外部验证集中均表现出优异的区分度（AUC 0.749-0.922）和临床实用性，为个体化治疗决策提供了有力工具。
1 引言
肝细胞癌（HCC）是一种高度致命且普遍的恶性肿瘤。对于不可切除的肝细胞癌（uHCC），系统性治疗取得了显著进展。其中，经动脉化疗栓塞（TACE）联合仑伐替尼和PD-1抑制剂的三联疗法显示出令人鼓舞的疗效，客观缓解率（ORR）可达26.1–87.2%，疾病控制率（DCR）为70–100%，中位无进展生存期（mPFS）为6.3–22.5个月，中位总生存期（mOS）为15.7–29个月。然而，并非所有患者都能从中同等获益，疾病进展仍常见。因此，亟需建立可靠的预后模型来筛选可能从三联疗法中获益的uHCC患者。
2 方法
2.1 患者
这项多中心回顾性研究纳入了2018年6月至2023年12月期间来自中国六家三级医疗中心的576例接受一线三联疗法（TACE + 仑伐替尼 + PD-1抑制剂）的连续uHCC患者。训练队列包括277例患者，外部验证队列包括208例患者。所有HCC诊断均符合中国肝癌分期标准，肿瘤不可切除性经多学科团队（MDT）共识确认。纳入标准包括年龄18-75岁、ECOG体力状态评分0-1、Child-Pugh分级A或B级、BCLC分期B或C期，以及至少一个按mRECIST标准可测量的病灶。
2.2 治疗策略
所有TACE操作均遵循各参与医院制定的标准化方案。仑伐替尼在首次TACE后3-14天内开始使用，根据体重给药（<60公斤：8毫克/天；≥60公斤：12毫克/天）。PD-1抑制剂（包括卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗、信迪利单抗、特瑞普利单抗、帕博利珠单抗或派安普利单抗）每3周静脉注射一次。慢性乙型肝炎病毒（HBV）携带者接受恩替卡韦或替诺福韦抗病毒预防。
2.3 研究设计
总生存期（OS）定义为从入组到任何原因死亡或末次随访的时间。肿瘤反应根据mRECIST标准通过对比增强CT/MRI进行评估。收集的变量包括性别、年龄、BCLC分期、Child-Pugh分级、ECOG PS评分、AFP水平、HBV感染、最大肿瘤尺寸、肿瘤数目、大血管侵犯（MVI）、肝外转移（EHM）、中性粒细胞淋巴细胞比率（NLR）、血小板淋巴细胞比率（PLR）等。治疗相关不良事件（TRAEs）使用CTCAE v5.0进行分级。
2.4 随访
患者每4-8周接受一次临床评估。当肿瘤符合R0切除标准且剩余肝体积充足时，进行手术干预。对于非手术患者，三联疗法在疾病进展、不可耐受的不良事件或患者退出时停止。
2.5 统计分析
使用IBM SPSS Statistics和R软件进行分析。连续变量使用Mann-Whitney U检验或Student t检验进行比较，分类变量使用χ2检验或Wilcoxon秩和检验。通过单变量和多变量Cox比例风险回归模型确定OS的独立预测因子。基于多变量分析结果构建PLANES列线图模型。通过Harrell's C指数、时间依赖性受试者工作特征曲线下面积（AUC）、校准曲线和决策曲线分析（DCA）评估模型的区分度、校准能力和临床实用性。
3 结果
3.1 基线特征
最终共纳入485例患者。训练队列（n=277）和验证队列（n=208）的基线特征基本平衡。大多数患者为男性（85.4%），年龄小于65岁，ECOG PS评分为0（75.9%），感染乙型肝炎，BCLC分期为B期（59.8%）或C期（40.2%）。分别有28.9%、52.2%、85.8%和72.2%的患者合并MVI、AFP > 400 ng/mL、多发肿瘤和最大肿瘤尺寸≥5 cm。
3.2 治疗疗效和安全性
根据mRECIST标准，最佳肿瘤反应为：完全缓解（CR）74例（15.2%），部分缓解（PR）220例（45.4%），疾病稳定（SD）94例（19.4%），疾病进展（PD）97例（20.0%）。ORR为60.6%，DCR为80.0%。87例（17.9%）患者在三联治疗后接受了转化手术。
训练队列中，83.8%的患者发生了TRAEs。最常见的是肝功能异常（62.5%）、发热（30.7%）、高血压（27.4%）、疲劳（23.5%）、食欲下降（23.1%）和恶心（17.7%）。大多数事件为1-2级；4级TRAEs发生在12例（4.3%）患者中，均通过仑伐替尼减量后缓解。无治疗相关死亡事件发生。
3.3 生存分析
训练队列的mOS为30.8个月（95% CI: 4.6-51.3），1年、2年、3年生存率分别为70.0%、52.2%和40.3%。mPFS为17.8个月（95% CI: 2.5-51.3）。验证队列的mOS和mPFS分别为29.3个月和15.4个月。中位随访时间为25.6个月（95% CI: 11.3-43.5）。
3.4 预后因素分析
单变量Cox分析确定了七个OS预测因子：ECOG-PS、AFP、最大肿瘤直径、肿瘤数目、MVI、EHM和PLR。多变量分析确认了五个独立的预后因素：AFP（风险比HR: 1.710, 95% CI: 1.071-2.728）、最大肿瘤直径（HR: 1.523, 95% CI: 0.912-2.731）、肿瘤数目（HR: 1.325, 95% CI: 0.587-2.658）、PLR（HR: 1.426, 95% CI: 0.842-2.624）和EHM（HR: 1.720, 95% CI: 1.060-2.794）。
3.5 PLANES模型的建立与验证
基于上述五个独立预测因子，构建了名为PLANES的列线图模型，用于预测1年、2年和3年OS概率。该模型在训练队列中表现出优异的区分度，预测1年、2年和3年OS的AUC值分别为0.887（95% CI 0.819-0.955）、0.793（95% CI 0.717-0.869）和0.749（95% CI 0.634-0.864）。在外部验证队列中，相应时间点的AUC值分别为0.922（95% CI 0.817-0.973）、0.760（95% CI 0.651-0.870）和0.732（95% CI 0.564-0.879）。校准曲线显示列线图预测的生存概率与实际观察到的生存概率在各个时间点均具有良好的一致性。DCA证实了该模型在两个队列中均具有临床实用性。
4 讨论
本研究成功开发并验证了PLANES预后模型，用于预测uHCC患者接受TACE联合仑伐替尼及PD-1抑制剂一线三联疗法的生存结局。该模型整合了反映肿瘤负荷（最大肿瘤直径、肿瘤数目、EHM）和生物学特性（AFP、PLR）的指标，在大型真实世界队列中表现出强大的预测性能和临床适用性。
研究结果与既往文献一致，证实了高肿瘤负荷（最大直径>5 cm、多发、存在EHM）和AFP > 400 ng/mL是不良预后的重要预测因素。PLR作为全身炎症反应的标志物，其升高也与较差的OS相关，这与在其它HCC治疗模式中的观察结果相符。
安全性分析显示，三联疗法的不良事件发生率虽高，但大多数为轻度至中度，且可通过剂量调整和支持治疗进行管理，表明该方案在密切监测下具有可接受的耐受性。
本研究的局限性包括其回顾性设计、相对较短的中位随访时间（影响长期生存估计的精确性）、使用了不同种类的PD-1抑制剂（虽更贴近真实世界但可能引入异质性）、部分患者后续治疗的影响，以及队列以HBV相关HCC为主，可能限制模型在其他病因HCC中的普适性。此外，当前指南尚未推荐三联疗法作为uHCC的一线标准治疗，其最终地位有待正在进行的III期临床试验验证。
5 结论
TACE联合仑伐替尼和PD-1抑制剂在治疗uHCC方面显示出良好的疗效和可接受的毒性。PLANES列线图模型为治疗前预后评估提供了一个有价值的临床工具，有助于为考虑接受三联疗法的患者制定个体化治疗决策。
