综述：揭示血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤的多面性：临床、病理学和分子异质性

《Annals of Hematology》：Unraveling the many faces of angioimmunoblastic T-cell lymphoma: clinical, pathological, and molecular heterogeneity

这篇综述系统阐述了血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(AITL)的多维度异质性。文章深入剖析其临床症候多样性、病理形态谱系及分子特征(TET2/RHOA/IDH2突变等)，强调肿瘤微环境(TME)中免疫细胞与细胞因子的网络调控作用。通过梳理新兴靶向治疗(如组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)、PI3K抑制剂等)，为基于分子分层的个体化治疗策略提供了重要见解。

　　

血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(AITL)是一种起源于滤泡辅助性T(T_FH)细胞的外周T细胞淋巴瘤(PTCL)，以其显著的临床、病理和分子异质性而著称。尽管分类和诊断手段不断进步，但其治疗结局仍不理想，尤其在复发或难治性患者中。近年来，风险分层模型的演进以及对AITL分子发病机制（包括其独特的克隆演化模式）的深入理解，为精准医疗开辟了道路。

临床异质性

AITL的临床表现多变。共同特征是男性居多，发病年龄通常超过60岁。然而，症状异质性显著：B症状（发热、盗汗、体重减轻）见于约48%-69%的患者；自身免疫紊乱常见，如溶血性贫血（46%-58%）和高丙种球蛋白血症（30%-65%）；结外受累（皮肤、肝、脾、骨髓、浆膜腔）普遍。疾病进展速度也存在显著差异，部分患者病程侵袭快速，部分则相对缓和。目前有多个预后评分系统用于AITL的风险评估，包括国际预后指数(IPI)、NCCN-IPI、PTCL-U预后指数(PIT)以及多个AITL特异性评分系统（如PIAI、AITL-score、AITL-PI、中国AITL评分等），这些系统常纳入β₂-微球蛋白(β₂-MG)、C反应蛋白(CRP)等与免疫失调相关的标志物。

病理学异质性

AITL的标志性形态学特征包括滤泡树突状细胞(FDCs)和高内皮微静脉(HEVs)的增生。FDCs形成复杂的网状结构，而HEVs则呈现树枝状外观。疾病背景中还包含数量不等的浆细胞、嗜酸性粒细胞和组织细胞。B细胞增殖失调是另一特征，早期可表现为滤泡增生，晚期则可见免疫母细胞和浆细胞扩张。部分病例中不典型B细胞可能模仿霍奇金-里德-斯特恩伯格(HRS)细胞，导致误诊。AITL存在三种组织学模式：模式I（淋巴结结构部分破坏，残留良性滤泡）；模式II（滤泡耗竭，残留退化遗迹）；模式III（淋巴结结构完全消失或显著破坏）。这些模式更可能是取材部位差异所致，而非临床进展指标。

免疫标记表达方面，AITL肿瘤细胞通常表达TCR α/β以及CD2、CD3、CD4、CD5等T细胞标志物，但常出现表达缺失或减弱（如表面CD3丢失）。它们还表达生发中心标志物（CD10、Bcl6）和T_FH相关标志物（PD-1(CD279)、CXCL13、ICOS等）。WHO-HAEM5分类要求除CD4外至少表达两种T_FH标志物方可定义T_FH表型。

肿瘤微环境(TME)的细胞成分复杂，包括多种T细胞亚群（如功能受抑的CD8⁺T细胞、具有免疫抑制作用的T调节细胞(Tregs)）、常伴EB病毒(EBV)阳性的B细胞与浆细胞、以及树突状细胞(DCs)等。细胞因子网络如CXCL13、VEGF、IL-6、CCL17/CCL22等共同塑造了免疫抑制环境，促进肿瘤生长和耐药。根据免疫细胞浸润模式，AITL患者可被分为不同亚型（如Cluster 2富含活化记忆CD4⁺T细胞和T_FH细胞，Cluster 3富含静息DCs和单核细胞），这些亚型对药物（如硼替佐米、雷帕霉素）敏感性不同，提示了个体化治疗的潜力。

分子异质性

AITL的体细胞基因突变主要涉及表观遗传学基因（TET2、IDH2、DNMT3A）、T细胞受体(TCR)信号通路基因（RHOA G17V、CD28、PLCG1、VAV1）和PI3K信号通路基因。TET2/DNMT3A突变常存在于造血干细胞/祖细胞（克隆性造血），而RHOA/IDH2突变则特异存在于肿瘤性T细胞中，支持AITL发生的“二次打击”模型。转录组层面已发现CD28::ICOS等融合转录本。肿瘤微环境中B细胞特征高表达与良好预后相关，而EBV转录本高表达则提示预后较差。

针对异质性的新兴疗法

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  针对临床异质性：免疫调节药物(IMiDs)如来那度胺在AITL中显示出活性。JAK/STAT通路抑制剂（如鲁索替尼、戈利西替尼、Cerdulatinib）对存在JAK/STAT通路激活的患者有效。
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  针对病理学异质性：抗CD30抗体-药物偶联物维布妥昔单抗(BV)与化疗联合（A+CHP）改善了CD30阳性患者的预后。抗PD-1抗体（如帕博利珠单抗）在ASCT后巩固治疗中显示出潜力。抗CD52抗体阿仑珠单抗因感染风险高已较少使用。
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  针对分子异质性：去甲基化药物(HMA)如阿扎胞苷与CHOP联用在前线治疗中取得高缓解率。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)如罗米地辛、西达本胺在T_FH表型淋巴瘤中疗效更优。EZH1/2抑制剂Valemetostat和PI3K抑制剂（如林佩利西、Duvelisib、Copanlisib）在R/R AITL中表现出显著疗效，尤其对AITL亚型。IDH2抑制剂Enasidenib的临床试验正在进行中。

个体化联合策略

研究表明，在二线治疗中，小分子抑制剂(SMI)和表观遗传修饰剂(EM)的疗效优于传统细胞毒化疗(CC)。未来AITL的治疗策略应强调基于其多层面异质性的个体化多药联合疗法，例如HDACi与来那度胺、或HDACi与JAK抑制剂的联合已显示出协同作用前景。治疗序列的优化至关重要。

结论

对AITL异质性的深入理解极大地扩展了治疗视野，正推动着基于特定组织学和分子谱的个体化治疗策略及靶向治疗的快速发展。免疫调节剂、表观遗传疗法、致癌激酶抑制剂和免疫疗法等创新方法的不断涌现，为改善AITL患者生存率和生活质量带来了巨大希望。