《Cellular and Molecular Neurobiology》：Mapping the Central Autonomic Network Nodes Integrating Cardiovascular and Metabolic Control
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本研究针对心血管与代谢疾病常共存的临床现象，通过伪狂犬病毒（PRV）跨突触追踪技术，首次在小鼠体内系统性绘制了同时支配肾脏（心血管器官）与棕色脂肪组织（BAT）/肝脏（代谢器官）的高阶中枢神经元图谱。研究发现，在皮层、下丘脑、中脑和脑干等多个脑区存在大量共投射神经元，且不同靶器官投射神经元的胞体大小（ECD）分布存在区域特异性差异，提示中枢自主神经网络通过解剖重叠与形态特化的神经元群体，实现心血管与代谢功能的协同调控。该研究为理解 cardiometabolic coupling 的神经机制提供了重要的解剖学证据。
肥胖与高血压常常如影随形，这提示我们，身体内调控能量平衡的“代谢系统”与控制血液循环的“心血管系统”之间，存在着深刻的对话。这种对话的失调是多种重大慢性疾病共存的根源。那么，大脑作为人体的“总司令部”，是如何协调这两个看似不同、实则紧密关联的生理过程的呢？科学家们推测，大脑中可能存在一个共享的“线路图”，即同一群或几群神经元同时向心血管器官（如肾脏）和代谢器官（如负责产热的棕色脂肪组织BAT和负责糖代谢的肝脏）发送指令，从而实现高效协同的调控。然而，这幅“线路图”的全貌及其细胞基础一直不甚清晰。
为了揭开这个谜团，由 Kamal Rahmouni 教授领导的研究团队在《Cellular and Molecular Neurobiology》上发表了一项开创性研究。他们运用先进的神经解剖学技术，成功绘制了整合心血管与代谢控制的中枢自主神经网络节点图谱，并意外地发现，即使是在解剖位置上相邻甚至重叠的神经元，其“相貌”（形态特征）也可能大相径庭，这或许是其功能特化的关键线索。
研究人员开展此项研究主要运用了几个关键技术方法：1）使用表达绿色荧光蛋白（GFP）或红色荧光蛋白（RFP）的伪狂犬病毒（PRV）进行跨突触逆行追踪，分别注射到小鼠的肾脏与BAT或肾脏与肝脏，从而标记出支配这些器官的多级中枢神经元；2）通过免疫荧光染色和共聚焦显微镜成像，在全脑范围内系统性地观察和定位被病毒标记的神经元；3）对特定脑区（如运动皮层、下丘脑室旁核PVN、外侧下丘脑LH、蓝斑核LC、孤束核nTS）的神经元进行定量细胞计数和形态学分析，关键参数为等效圆直径（ECD），并采用一种新颖的图形化方法对ECD分布数据进行拟合，以判断其是否符合单一分布或有限混合模型。
研究结果
单个器官的中枢投射图谱
研究人员首先分别向小鼠的肾脏、BAT和肝脏注射PRV-GFP，观察了支配单个器官的中枢神经元分布。结果显示，三个器官的投射神经元广泛分布于大脑皮层、皮层下、下丘脑、丘脑、中脑和脑干等多个区域。约90%的标记脑区是三个器官所共享的，包括PVN、LH、LC等关键自主神经调控核团。这表明中枢自主神经系统对心血管和代谢器官的支配存在广泛的解剖重叠。同时，也发现了一些器官特异性的投射模式，例如，只有肝脏的病毒注射能在伏隔核（NAc）中标记出神经元。
肾脏-BAT与肾脏-肝脏的双重投射神经元
通过向同一只小鼠的肾脏（注射PRV-GFP）和BAT或肝脏（注射PRV-RFP）同时注射不同颜色的病毒，研究人员得以直接观察和定量分析那些同时支配两个器官（即共表达GFP和RFP）的“双重投射”神经元。结果表明，这种共投射神经元广泛存在于包括运动皮层、PVN、LH、中脑导水管周围灰质（PAG）、LC和nTS在内的多个脑区。然而，共投射神经元的比例在不同脑区差异显著。例如，在PVN中，支配肾脏的神经元比例高于支配BAT或双重投射的神经元；而在LH中，支配BAT的神经元则占优势。在LC中，大部分支配BAT的神经元同时也支配肾脏。
神经元胞体大小的形态学差异
更为精细的形态学分析揭示了令人惊讶的现象。研究人员测量了不同脑区中投射至不同靶器官神经元的胞体大小（以ECD衡量）。比较发现，在运动皮层和LC中，支配肾脏的神经元与支配BAT的神经元的ECD分布存在显著差异；然而，在PVN和LH中，这两类神经元的ECD分布则没有显著区别。对于肾脏-肝脏组合，仅在nTS中观察到了肾脏与肝脏投射神经元之间的ECD分布差异。进一步的数据分析表明，大多数脑区神经元的ECD分布更符合有限混合模型（即由多个亚群组成），而非单一的正态或对数正态分布。这意味着，即使在同一核团内，也可能存在形态各异、功能可能不同的神经元亚群，它们分别偏好性地支配心血管或代谢器官。
研究结论与意义
这项研究通过高分辨率的双重病毒追踪和定量形态学分析，首次在整体动物水平上系统描绘了协调心血管（肾脏）与代谢（BAT、肝脏）功能的中枢自主神经网络的解剖和形态学蓝图。其主要结论是：中枢神经系统通过一套既高度重叠又存在细微特化的神经元网络来整合心血管与代谢功能。解剖上的大量重叠（共投射神经元）为器官间的快速协同反应提供了结构基础，而神经元胞体大小的区域性差异则提示，即使在共享的核团内，也可能存在功能特化的子群体，分别负责更精细的、相对独立的调控。
这项研究的意义重大。它不仅为“心血管代谢耦合”这一重要生理和病理现象提供了直接的神经解剖学证据，加深了我们对大脑如何协调内脏功能以维持整体稳态的理解，而且所发现的神经元形态差异为未来在分子水平上鉴定和区分这些功能特化的神经元亚群提供了新的线索。当这个协同网络出现故障时，可能导致高血压、肥胖和代谢综合征等疾病的共病现象。因此，该研究成果为开发针对这些共患病的新一代神经调节疗法奠定了重要的理论基础。
