星形胶质细胞对缺氧反应的分子特征揭示了其代谢和细胞存活机制在神经保护中的作用

《Neurochemical Research》：The Molecular Signature of Astrocyte Response to Hypoxia Outlines the Metabolic and Cell Survival Mechanisms for Neuroprotection

星形胶质细胞缺氧诱导的基因表达重编程及其调控机制研究。通过对比短时（30min）和长时间（3h）缺氧暴露，发现HIF-1α下游基因（Pdk1、Mct4等）在短时激活后迅速恢复，而Glut1、Vegf1通过正反馈持续高表达。短时缺氧诱导的Mct4表达在复氧24h后仍维持，提示基因转录激活时长与蛋白功能相关，为缺氧模拟治疗提供新靶点。

　　

摘要

氧气缺乏诱导的星形胶质细胞基因表达的分子重编程是星形胶质细胞介导的神经保护机制之一，这与神经退行性疾病和各种脑损伤情况密切相关。介导真核细胞对氧气浓度变化适应性反应的主要氧气传感器是缺氧诱导性转录因子1α（HIF-1α）。因此，由HIF-1α下游效应子激活引发的星形胶质细胞的神经保护能力激发了人们对基于缺氧模拟物的治疗方法的兴趣，这种方法可以在不直接暴露于缺氧的情况下诱导适应性反应。与那些评估氧气和葡萄糖同时缺乏数小时影响的类似研究相比，本研究揭示了星形胶质细胞在单独缺氧（短期缺氧为30分钟，长期缺氧为3小时）以及重新供氧（RIR）24小时后基因表达模式的重编程情况。包括Pdk1、Mct4、Sirt1、Bcl2、Hsp70和Sod2在内的多个基因的转录激活过程相当迅速，仅持续于短期缺氧期间。相反，在长期缺氧期间，Glut1和Vegf1的表达水平升高，这可能是由于分泌的Vegf通过正反馈循环增加了自身和Glut1的表达。有趣的是，短期缺氧会建立持久的基因表达变化，这些变化可能对产生有效的神经保护反应至关重要。这一点从Mct4的表达在短期缺氧后的24小时正常氧环境下仍持续升高可以看出，从而有助于代谢适应。因此，可以合理推断，转录激活的持续时间因基因而异，并与所编码蛋白质的功能相关。