《Neurochemical Research》：Effect of Ang II Receptor Inhibition on GSK-3β/CREB/BDNF Signalling in REM Sleep Deprivation-Induced Memory Impairment
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本研究针对快速眼动（REM）睡眠剥夺导致的学习记忆功能障碍，探讨了血管紧张素Ⅱ受体阻断剂替米沙坦的干预效果。研究人员通过21天改良多平台法构建大鼠REM睡眠剥夺模型，发现替米沙坦（1 mg/kg和3 mg/kg）可显著改善空间记忆损伤，并上调海马及前额叶皮层BDNF、CREB表达，抑制GSK-3β活性，同时调节氧化应激指标。该研究揭示了替米沙坦通过GSK-3β/CREB/BDNF信号通路对抗睡眠剥夺相关认知损伤的新机制，为睡眠障碍相关神经退行性病变提供了潜在治疗策略。
在快节奏的现代社会中，慢性睡眠不足已成为普遍的健康问题，尤其是快速眼动（REM）睡眠的缺失与学习记忆功能衰退密切相关。研究表明，REM睡眠对突触可塑性和记忆巩固至关重要，但其分子机制尚未完全阐明。与此同时，大脑肾素-血管紧张素系统（RAS）的过度激活可能加剧神经元损伤，而兼具血管紧张素Ⅱ受体阻断和过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）部分激动活性的替米沙坦，因其高血脑屏障穿透性和多重神经保护潜力，成为值得探索的干预候选。
为明确替米沙坦是否能够缓解REM睡眠剥夺引发的认知损伤，土耳其宗古尔达克比伦特埃杰维特大学的研究团队在《Neurochemical Research》发表最新研究。他们通过21天改良多平台法（MMP）建立大鼠REM睡眠剥夺模型，将32只雄性Wistar-Albino大鼠分为对照组、睡眠剥夺组（SD）、睡眠剥夺+替米沙坦1 mg/kg组（SD+Tel1）和3 mg/kg组（SD+Tel3）。药物干预期间，每周监测体重、血糖、血压和体温；行为学采用莫里斯水迷宫（MWM）评估空间学习记忆；取材后通过ELISA检测海马和前额叶皮层脑源性神经营养因子（BDNF）、环磷腺苷效应元件结合蛋白（CREB）、糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）、单羧酸转运蛋白2（MCT2）及乳酸脱氢酶（LDH）水平，并分析血浆皮质酮（CORT）和脑组织丙二醛（MDA）、还原型谷胱甘肽（GSH）、硝酸盐及糖原含量。
主要技术方法概述
研究使用改良多平台法诱导大鼠REM睡眠剥夺，持续21天；通过莫里斯水迷宫进行空间学习记忆行为学测试；采用酶联免疫吸附试验（ELISA）定量神经活性分子及代谢指标；运用分光光度法检测氧化应激和能量代谢标志物；统计处理基于Jamovi软件进行非参数检验。
研究结果
体重与代谢指标
睡眠剥夺组大鼠体重显著下降，替米沙坦未逆转此现象；SD+Tel1组第3周血糖降低，提示药物可能调节糖代谢。SD组第1周血压升高，而SD+Tel3组血压下降，体现替米沙坦的心血管调节作用。
空间学习记忆行为
MWM测试显示，SD组逃避潜伏期延长，目标象限停留时间缩短，表明记忆受损；SD+Tel1组第4天逃避潜伏期显著改善，提示替米沙坦增强学习能力，但对长期记忆保留作用有限。
分子通路调控
海马BDNF水平在SD+Tel1和SD+Tel3组均显著升高；前额叶皮层BDNF在SD组下降，而SD+Tel1组恢复正常。前额叶皮层CREB和GSK-3β在SD+Tel3组分别上调和下调，表明替米沙坦通过区域特异性调节激酶和转录因子活性发挥作用。此外，海马和前额叶皮层MCT2在SD+Tel1组升高，提示乳酸穿梭代谢增强。
氧化应激与能量代谢
SD+Tel3组脑组织MDA降低、GSH升高，体现抗氧化效应；脑硝酸盐含量在SD和SD+Tel3组均升高，提示替米沙坦对氮化应激调控有限；SD+Tel1组脑糖原含量增加，反映能量储备改善。
讨论与结论
本研究首次证实替米沙坦可通过调控GSK-3β/CREB/BDNF信号通路，部分逆转REM睡眠剥夺导致的认知损伤和分子紊乱。其作用机制涉及增强神经可塑性（BDNF/CREB）、抑制凋亡信号（GSK-3β）、改善神经元能量代谢（MCT2、糖原）及减轻氧化损伤。尽管替米沙坦对系统应激指标（如皮质酮）和部分区域分子变化的影响有限，但多靶点作用特征使其成为睡眠障碍相关神经退行性疾病的潜在干预药物。未来需结合应激对照组、区域特异性分子成像及临床转化研究进一步验证其应用价值。
