《Neurology Genetics》：Autosomal Dominant FTH1 Variant Causing Pontocerebellar Hypoplasia and Late-Onset Neuroferritinopathy: A Case Report
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中枢神经系统铁代谢异常引发多系统退行性变的临床与分子机制研究，报告1例25岁女性携带新发FTH1基因c.510_511delTC截断突变，表现为进行性桥脑小脑萎缩合并基底节铁沉积，临床进展与影像学特征与既往5例神经铁蛋白病相符，揭示显性负效应致病机制。
摘要 目的 我们报告了一名患者，其具有独特的临床和神经放射学表型，并在FTH1 基因中存在新生突变。
方法 该患者是一名25岁的女性，患有发育迟缓和桥小脑发育不全。在多年病情稳定的情况下，她于20岁时因病情恶化来到我们的医院。在患者家属的同意下，我们从她的医疗记录中获取了临床、影像学和遗传学数据。
结果 神经系统检查显示新的肌张力增高、共济失调、肌张力障碍、构音障碍和冷漠症状。脑部MRI显示基底核、丘脑、脑干和海马体出现新的双侧对称性信号异常，提示铁沉积。外显子测序发现FTH1 基因中存在新生单等位基因突变，c.510_511delTC。
讨论 在一系列5名患者中报告了类似的新生FTH1 基因突变，这些患者也表现出类似的独特表型。由于这是最近发现的导致产前发病的小脑萎缩和后期神经铁蛋白病的原因，我们的病例为进一步了解这种疾病提供了新的信息。
引言 铁蛋白是一种铁储存蛋白，由轻链和重链组成，分别由
FTL 和
FTH1 基因编码。最近的研究表明，新生杂合
FTH1 突变可导致一种具有独特表型的神经铁蛋白病，其特征是早期发病且发育迟缓，在后期出现退化。此外，这种突变还会导致MRI上的显著异常，表现为早期桥小脑发育不全，以及后期基底核信号异常。
1 我们遇到了一名具有类似表型和新生杂合
FTH1 突变的患者。
方法 我们报告了一名25岁的女性患者，她患有发育迟缓，因过去5年来病情逐渐恶化而前来医院（蒂尔堡Elisabeth Tweesteden医院和奈梅亨Radboud大学医学中心就诊）。在患者家属的同意下，我们从她的医疗记录中获取了临床、影像学和遗传学数据。本研究符合所有相关的伦理规定，临床数据的使用已获得Radboud大学医学中心伦理委员会的批准（2020-6151和2020-7142）。
病例报告 该患者出生于一个无并发症的妊娠过程，出生体重和头围均正常。她的父母非近亲，家族史无异常。在出生后第一年内，就观察到了发育迟缓和肌张力增高。8个月大的脑部MRI显示桥小脑发育不全和胼胝体变薄，但基底核未见异常。她3岁时开始说话，最终能够说3-4个词的句子，尽管言语仍不清晰。6岁时开始行走，但步态不稳，需要使用轮椅。7岁时，在发热期间出现了癫痫发作，伴有间歇性的双侧枕叶癫痫放电。此后未再发作，也未使用抗癫痫药物。认知测试结果显示，Snijders-Oomen非语言测试（SON-R）得分为2.5-7岁，韦氏幼儿及学龄前智力量表III荷兰版（WPPSI-III-NL）、Leidsche Diagnostische Test和Experimentele Schaal voor de Beoordeling van het Sociaal Emotionele Ontwikkelings Niveau Revisie测试显示她的总智商为30。20岁时，她的状况开始缓慢恶化，失去行走能力，并出现尿失禁和大便失禁。
24岁时的神经系统检查显示内向行为和少动症。她能说一些简单的、含糊不清的单词，并能理解简单指令。所有四肢均存在轴性对称性的肌张力增高。她有共济失调运动，上肢呈现肌张力障碍姿势。腱反射存在。她的身高为153厘米（低于平均值-2.5个标准差），头围为51.3厘米（低于平均值-2.25个标准差）。她具有畸形特征：额部发际线低、耳朵小、人中短、嘴唇丰满、下巴宽而突出。
24岁时的脑部MRI（1.5T）显示已知的桥小脑发育不全，以及基底核、丘脑、红核、脑干和海马体新的双侧对称性信号异常（可能由于铁沉积）（
图1 ）。全外显子测序在
FTH1 基因中发现了一个新生突变，c.510_511delTC p.(Phe171*）。未发现其他已知的桥小脑发育不全的原因。
在查看器中打开 图1 脑部MRI和CT扫描(A) MRI矢状T2液体衰减反转恢复图像显示广泛的桥小脑发育不全。(B) MRI轴向T2图像显示尾状核和壳核有轻微的双侧低信号。(C) MRI轴向SWI图像未显示T2低信号区域的磁化率异常。(D) MRI T1冠状(D.a)和轴向(D.b–D.d)图像显示尾状核、壳核、背内侧丘脑（ pulvinar）、红核、脑干和海马体有明显的高信号。(E) CT轴向图像未显示T1高信号区域的密度增加。
讨论 我们报告了一名25岁的女性患者，她具有独特的临床和神经放射学表型，这是由于
FTH1 基因中的新生突变导致的。最近有5名患者也被报道具有类似的表型，这些患者也是由杂合
FTH1 突变引起的。
1 值得注意的是，在那5名患者中，有4名患者发现了重复的c.512_513delTT突变，其对蛋白质的影响相同（p.(Phe171*)，图2 。1 在查看器中打开 图2 导致相同蛋白质变化的两种缺失类型示意图这两种不同的2 bp缺失分别用红色标记。这两种突变都会在密码子171处将TGA替换为TTT，从而导致相同的蛋白质变化p.(Phe171*)。注意，在这两种突变中，CTT和CTC都编码Leu。
铁对细胞代谢至关重要。然而，铁含量过高会通过诱导氧化应激而具有神经毒性。因此，细胞内的铁浓度受到铁蛋白的严格调控，铁蛋白能够储存铁。铁蛋白由轻链和重链组成，分别由
FTL （铁蛋白轻链）和
FTH1 （铁蛋白重链1）基因编码。这两种链对于铁蛋白作为储存分子的功能都很重要，但FTH还具有铁氧化酶活性，有助于铁的结合，并对细胞铁的调节和解毒至关重要。
2 铁蛋白复合物由24个FTL和FTH亚单位组成，具体比例因细胞类型和器官而异。在大脑中，铁蛋白主要由FTH亚单位构成。3 最后外显子中的杂合
FTL 突变会导致遗传性神经铁蛋白病，这是一种伴有脑铁沉积的神经退行性疾病。
4–6 其潜在机制被认为是显性负效应，原因有三点：(1) 突变体的mRNA能够逃避无义介导的降解，因为它们位于最后一个外显子；(2) 突变体和野生型蛋白质可以共同组装成24聚体的铁蛋白复合物；(3) 突变型FTL的铁结合能力降低。7 我们认为，FTH1 突变引起的神经铁蛋白病也可能遵循类似的机制。这是因为：(1)FTH1 突变位于最后一个外显子，能够逃避无义介导的降解；(2) 这些突变不影响FTH中的铁结合域（氨基酸11至160；IPR033921）；8 这表明它们可以共同组装成24聚体的铁蛋白复合物；(3> 携带这些FTH1 突变的患者细胞对铁沉积敏感，表明铁储存能力下降。1 由于我们的患者和其他先前报道的患者1 都表现为先天性桥小脑发育不全，并在后期出现基底核异常，这两种现象很可能是由FTH1 突变引起的（表 ）。在查看器中打开 表 之前描述的患者（患者1-5）1 和我们的患者（患者6）的特征参数 患者1 患者2 患者3 患者4 患者5 患者6（我们的患者） 最后一次评估时的年龄 11–15岁 20岁时去世 0–5岁 0–5岁 11–15岁 25岁 性别 女性 女性 女性 女性 女性 女性 神经系统症状 ?发育迟缓 是 是 是 是 是 ?构音障碍/吞咽困难 否 是 是 是 是 ?运动障碍 肌张力障碍 肌张力障碍、手足徐动症 不自主运动 惊吓反应 惊吓反应 肌张力障碍、共济失调、肌张力增高 ?认知衰退 未报告 未报告 未报告 未报告 是 ?癫痫 是 单次发作 是 否 否 单次发作 ?系统症状 ?眼科 正常 异常 未确定 异常 皮质视觉障碍 皮质视觉障碍 ?心血管 正常 正常 正常 正常 正常 ?肾脏 正常 正常 正常 正常 正常 ?胃肠道 未报告 便秘 便秘 便秘 肠内喂养 便秘 诊断 ?脑部MRI 进行性小脑萎缩、基底核异常 小脑发育不全、基底核异常 桥小脑发育不全、基底核异常 小脑发育不全、基底核异常 小脑萎缩、基底核异常 桥小脑发育不全、基底核异常、胼胝体发育不全 ?EEG 多灶性尖波，右侧后部更常见 广泛性背景减慢 右侧后部尖波、肌阵挛性发作 背景异常，无间歇性放电 正常 无明显的癫痫放电，可能伴有右侧枕叶尖波 ?遗传学 杂合FTH1 突变。c.487_490 dupGAAT，p.Ser164*，新生 杂合FTH1 突变。c.512_513delTT，p.Phe171*，新生 杂合FTH1 突变。c.512_513delTT，p.Phe171*，非母系遗传 杂合FTH1 突变。c.512_513delTT，p.Phe171*，新生 杂合FTH1 突变。c.512_511del p.Phe171*，新生
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值得注意的是，尽管T2信号异常不明显，但MRI T1信号高异常非常显著。SWI未显示这些区域的磁化率异常，这在3名患者中均有发现。
1 我们的患者的CT检查未显示钙化。我们推测这种影像学表现可能是由于铁沉积量相对较低。9 这也可能解释了疾病进展的变异性，即患者的临床退化和基底核异常在相对较晚的年龄开始出现。另一种可能的解释是其他物质（如锰或神经黑质中的神经黑色素）的额外沉积，这些物质可以从凋亡的色素神经元中释放出来并与铁结合。9,10 由于杂合
FTH1 突变引起的神经铁蛋白病非常罕见，且最近才被发现，目前尚无治疗方法。目前没有药物可以调节或增强细胞的铁代谢机制或减少铁蛋白的沉积。
11 目前正在研究不同类型的神经铁蛋白病的螯合疗法，初步结果显示早期治疗可以获得更好的临床效果。12 由于我们的患者处于疾病晚期且残疾程度较高，我们预计螯合疗法效果不明显。基因疗法越来越被认为是一种有前景的治疗手段。不幸的是，小鼠模型显示FTL亚单位无法补偿FTH的缺失。13 由于杂合FTH1 突变可能是显性负效应的，RNA干扰可能对突变FTH1 等位基因进行序列特异性的转录后沉默，从而产生积极效果。1 尽管据我们所知，我们的患者是年龄最大的患者，且高龄时的自然病程尚不清楚，但由于病理生理机制和缺乏可治愈的治疗方法，该疾病可能会持续进展。因此，发表类似病例对于了解疾病的自然进程和潜在机制非常重要。特定的表型有助于临床和MRI特征的识别。
