《British Journal of Haematology》：Prognostic role of PET/CT volumetric parameters in paediatric Hodgkin lymphoma: A systematic review and expert recommendations from the International SEARCH for CAYAHL Group
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本系统性综述深入探讨了基线PET体积参数（如代谢肿瘤体积MTV）在儿童、青少年和年轻成人经典霍奇金淋巴瘤（CAYAHL）风险分层、疗效预测及预后评估中的关键作用。文章指出，尽管存在研究方法异质性，但多数证据支持MTV是CAYAHL强有力的独立预后生物标志物，其与已知风险因素、治疗反应（包括中期和终末期PET/CT评估）及生存结局（无进展生存期PFS/总生存期OS）显著相关。综述强调了标准化MTV测量方法（如SUV2.5或41% SUVmax阈值）的紧迫性，并展望了将其与影像组学特征、人工智能工具及新型生物标志物相结合，以构建未来CAYAHL精准风险适应治疗策略的广阔前景。
引言
霍奇金淋巴瘤是一种代谢活跃的肿瘤，18F-氟代脱氧葡萄糖（F-FDG）PET/CT是目前所有年龄患者分期评估和疗效评估的标准手段。基于Ann Arbor分期系统的分期依赖于对初始疾病范围的准确评估，包括巨块型淋巴结病的检测。对于经典霍奇金淋巴瘤（cHL）的准确分期，PET/CT优于单独使用CT。不仅在基线时进行的PET扫描，在化疗后进行的PET扫描结果也具有重要的预后价值。化疗后检测到残留的FDG高摄取病灶与疾病进展风险增加相关。因此，根据Deauville标准分类的中期PET扫描的疾病反应，已成为指导后续治疗的关键因素，对中期PET阳性的患者加强治疗，对阴性的患者则进行降级治疗。
代谢肿瘤体积（MTV）定义为肿瘤病灶内标准化摄取值（SUV）升高的所有体素之和，它反映了体内的存活肿瘤量，是疾病负荷的定量指标。根据成人文献，基线MTV具有独立的预后价值，通常优于传统的临床风险因素和分期系统。这些数据表明MTV是一种稳健、可重复的生物标志物，可增强成人cHL的风险分层，支持其纳入未来的风险适应治疗策略。
MTV在CAYAHL中的作用尚不明确。儿童特有的因素——包括体型差异、常见的反应性淋巴结病或激活的棕色脂肪组织——可能影响PET扫描的判读、SUV测量和肿瘤分割。因此，成人的PET数据可能不适用于儿科患者，必须专门在该人群中评估MTV的作用。本系统性综述评估了有关基线PET体积参数在儿童、青少年和年轻成人（CAYA）cHL中应用的文献。
儿童、青少年和年轻成人霍奇金淋巴瘤分期、评估和反应标准协调（SEARCH for CAYAHL）工作组是一个由儿科肿瘤学、放射学、核医学和放射肿瘤学专家组成的国际合作组织。该组织成立于2011年，旨在为儿科霍奇金淋巴瘤临床试验组制定统一的分期和反应评估框架。本研究旨在解决两个问题：（1）数据是否支持MTV在CAYAHL风险分层中的作用？（2）支持将MTV整合入临床实践的后续步骤是什么？
方法
本系统性综述遵循系统综述和荟萃分析首选报告项目（PRISMA）方法。检索策略基于PICO原则，纳入了具有18F-FDG PET/CT基线疾病评估的CAYAHL人群。于2024年10月16日检索了五个数据库：MEDLINE (Ovid)、EMBASE (Ovid)、CINAHL (EBSCO)、EBM Reviews (OVID) 和 Web of Science Core Collection。纳入Covidence进行进一步分析的合格研究包括：英文同行评审手稿，自数据库建库至检索日期间发表；研究对象为21岁或以下的患者（可为专门的儿科队列或与成人混合），诊断为cHL，并使用18F-FDG PET/CT扫描计算了体积参数。
结果
研究特征
检索策略共识别出3669项研究。去重后移除1085篇文章。经过两人标题和摘要筛选后，移除了2503篇文章。在全文审查的81篇论文中，有35篇符合纳入标准，由两名评审员独立进行进一步分析和数据提取。15项研究（43%）纳入了专门的CAYA队列，20项（57%）评估了成人和儿科混合参与者。29篇论文（83%）评估了基线PET参数与临床数据的关联；其余6项研究主要关注疾病分割的技术特征。
患者、疾病和治疗数据
大多数队列中男性多于女性，这种差异在专门的CAYA研究人群中更为明显。在CAYAHL中，女性与男性的中位数和平均数比率分别为1:1.55和1:1.9，而在混合年龄队列中分别为1:1.2和1:1.4。24项研究（69%）的队列包括了早期和晚期疾病患者，5项（14%）仅包括早期疾病，3项（9%）仅包括晚期疾病，2项（6%）为复发/难治性疾病。患者根据当地实践或临床试验规定接受化疗联合或不联合放疗。在所评估的论文中，未发现任何研究将免疫治疗作为治疗策略。
PET体积参数
29篇论文评估了基线PET参数与既定预后因素、PET/CTbased疾病反应评估和患者结局之间的关联。
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已确立的风险因素：29篇论文中有8篇（28%）评估了基线代谢参数与已知预后因素的关联，证明其与巨块病变、Ann Arbor分期和治疗组/级别具有统计学显著性。基线PET参数增强了按治疗组/级别进行患者分类的预测能力，可将早期不适宜疾病亚分为低危和高危组，并且在预测前期治疗后疾病复发风险方面优于分期或反应评估。
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PET/CT反应：29篇论文中有12篇（41%）评估了基线PET体积参数与化疗后PET/CT扫描疾病反应的关联，最常使用Lugano标准进行判读。这12篇论文中有9篇（75%）发现了统计学显著性关联。在7项证实基线PET参数可预测中期PET/CT反应价值的研究中，有6项评估了接受2周期标准化疗的儿科队列。一篇论文发现总病灶糖酵解（TLG = MTV × SUVmean）而非MTV具有预测性。四篇论文报告了基线PET参数与治疗结束时PET/CT疾病反应存在统计学显著性关联。四篇论文探索并证明基线PET参数与中期PET/CT反应相结合可提高PET/CT的预测价值。
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患者结局：35项研究中的20项（69%）将基线PET体积参数与肿瘤学结局相关联。20篇论文中的15篇（75%）证明基线PET参数与无进展生存期（PFS）和/或总生存期（OS）和/或难治性疾病存在统计学显著性关联。这15项研究中有4项发现TLG而非MTV具有预后价值。三篇论文在多变量分析中未显示统计学显著性，这三篇均评估了混合分期队列。
29项研究中的17项（59%）报告了所选PET参数的建议临界值。大多数研究将不同疾病分期的患者合并考虑，并报告了单一的MTV临界值（所有论文的临界值中位数为225 mL，平均数为227 mL）。六篇论文探索了更高阶的影像组学特征，其中四项研究得出结论，纹理特征优于MTV/TLG作为独立的生物标志物，或当其纳入分类模型时性能更优。一个研究组发现Dmax（疾病扩散程度的测量指标）是PFS的独立预后标志物。
儿科人群考量
两个作者组认为，CAYA人群中体型的巨大差异会影响疾病的相对代谢体积。目前尚不清楚对于儿童，基于体重、瘦体重或体表面积计算的SUVmax是否为优选方法，因为两项研究得出了不同的结果。
技术因素
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分割：35项研究中的34项（97%）记录了分割方法。34项研究中的11项得出结论，绝对固定阈值SUV2.5效果最佳。一项研究证明SUV4.0比自适应方法更稳健。欧洲核医学协会（EANM）推荐的相对固定阈值（设为41% SUVmax）在10篇论文中受到青睐。直接比较时，Yadgarov等人报告在CAYAHL中，41% SUVmax和SUV2.5在预测患者结局方面效果相当。三项研究评估了一种利用卷积神经网络训练的人工智能工具，一篇论文依赖于半自动方法。与医生手动分割金标准相比，所有研究都证实了这些工具在肿瘤勾画中的作用，能够提供快速、可重复且可靠的分割，同时减少医生输入。
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软件：肿瘤分割和体积PET参数量化使用了12种不同的软件包。
讨论
据我们所知，这项工作是首个系统性探讨PET体积参数在CAYAHL中预后价值的综述。专门在CAYA人群中解决这个问题至关重要。尽管FDG的正常生物分布不因患者年龄而异，但儿童特有的某些因素（如反应性淋巴结病、棕色脂肪组织激活、胸腺反弹增生）可能影响扫描判读、SUV测量和肿瘤分割；因此，成人的数据可能不适用于CAYAHL。本研究填补了这一数据空白。
数据支持基线MTV在CAYAHL风险分层中的作用。在纳入CAYAHL的35篇论文中，大多数表明高基线MTV与不良基线预后因素、PET/CT上对化疗的不利反应以及较差的PFS/OS相关。当基线MTV与中期PET反应相结合时，其预测价值可能会增强。这种联合方法已用于成人RAFTING试验中的治疗调整，并可能在未来的CAYAHL试验中发挥作用。少数研究显示了更高阶影像组学特征的附加价值；然而，需要更多的研究来阐明其临床实用性。
相反，少数研究未发现基线PET体积参数与临床结局之间存在统计学显著性关联。其中许多研究使用了独特的分割方法，这可能是导致结果差异的原因之一。这一观察结果凸显了标准化分割方法的必要性。直到最近，淋巴瘤还没有通用的分割方法。然而，Boellaard等人最近发表的一篇论文提供了一个可重复的基准数据集，可作为成人淋巴瘤分割的参考标准。虽然测试集的局限性已有记录，但该论文标志着成人代谢肿瘤负荷量化标准化的一个里程碑。同样，在CAYAHL人群中也需标准化的分割方法。
另一个重要的临床目标是确定一个能可靠区分复发/难治疾病高风险患者的MTV临界值。目前的研究尚无定论，因为临界值是在接受了异质性治疗的不同亚组中确定的。临界值不仅可用于定义全身疾病负荷，还可用于定义单个淋巴结肿块的巨块。目前，CAYA人群和成人定义巨块的方法不同，儿童通过胸片上的比率来表征巨块性纵隔淋巴结病，而成人则使用CT上的轴向测量值，或使用CT体积≥200 mL。此外，对于测量纵隔外巨块的最佳平面存在主观性。使用标准化方法，MTV提供了更可靠、客观的巨块评估，最大限度地减少了因测量技术、患者年龄和观察者间差异造成的变异。需要未来的工作来确定跨队列中有用的风险分层临界值。
为了使MTV应用于临床实践，分割必须快速可靠。目前正在利用儿科试验数据集开发、改进和验证一种人工智能分割工具。使用AI可能会提高肿瘤分割的简便性和可重复性，从而有助于将PET体积参数纳入临床实践。
偏倚
队列之间存在异质性；57%的论文评估了混合年龄队列，71%为混合疾病分期。26项研究评估了机构队列（23/26为单中心），而8项研究使用了多中心儿科cHL试验的数据。9项研究采用前瞻性设计，26项为回顾性研究。各研究的治疗策略各不相同，有些队列早在2003年就接受了已非标准治疗的化疗方案，存在不同的机构治疗协议或试验要求，以及放疗使用的不一致。所有评估的研究均未使用免疫治疗。通常，基线疾病负荷较高的患者被选择接受强化全身治疗和/或放疗，这可能会影响研究结果。鉴于研究队列的异质性程度，尚无法厘清化疗±放疗治疗对基线MTV相关患者结局的影响。霍奇金淋巴瘤在男性中比女性更常见，在CAYA人群中性别差异更大；然而，尚无关于性别对基线PET体积参数与肿瘤学结局关系影响的数据。参数计算的异质性源于不同机构的软件、分割方法、PET/CT设备、质量控制、图像采集和重建算法等技术差异。
后续步骤
我们提议的后续步骤包括研究组间合作，以建立清晰一致的CAYAHL MTV测量方案，确定用于风险分层的MTV临界值，评估基线MTV联合中期PET/CT反应是否能提供比单一参数更好的风险分层，探索MTV与其他生物标志物的关联，并开发类似代谢预后指数的儿科风险评分。
分割方法的标准化需要验证使用SUV2.5的绝对固定阈值法，探索基于成人基准数据集的使用SUV4.0的绝对固定阈值法，以及改进人工智能工具以实现流程自动化。进一步的研究必须探索相对于MTV的体型对预后的影响。此外，必须考虑所给予的治疗强度，并探索新型全身药物的影响。这些数据可以从当前正在进行的研究（如COG AHOD2131）和临床试验的存档影像数据中获取。最终，我们的目标是开发一个儿科风险评分，该评分将结合PET参数以及已确立的和新颖的临床及实验室指标（例如EB病毒（EBV）状态、胸腺和活化调节趋化因子（TARC）、程序性死亡配体1（PDL1）表达和循环肿瘤DNA）；这样的评分可能指导CAYAHL前瞻性临床试验中的风险适应治疗，从而推进CAYAHL的诊疗。
结论
对文献进行的全面而稳健的系统性综述表明，代谢肿瘤体积（MTV）与当前的风险分层方法相关，可预测PET/CT上的治疗反应，并且是CAYAHL的独立预后因素。PET量化技术的异质性凸显了标准化MTV测量的重要性。拟议的后续步骤旨在促进将MTV作为风险分层和治疗选择的关键工具，总体目标是优化儿童、青少年和年轻成人霍奇金淋巴瘤的护理。
