《Cardiovascular Therapeutics》：Aldehyde Dehydrogenase-2 Alleviates Septic Myocardial Injury by Inhibiting Caspase-11-Mediated Noncanonical Pyroptosis
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本文揭示了醛脱氢酶2（ALDH2）在脓毒症心肌损伤中的关键保护机制。研究通过体内外实验证实，ALDH2激动剂Alda-1能显著改善CLP（盲肠结扎穿孔）模型小鼠心功能，抑制心肌组织非经典焦亡关键蛋白（Caspase-11/GSDMD/HMGB1/RAGE）表达。Co-IP实验首次发现ALDH2与HMGB1/RAGE/GSDMD形成蛋白复合物，为靶向非经典焦亡通路治疗脓毒症心肌病提供了新策略。
醛脱氢酶2通过抑制Caspase-11介导的非经典焦亡减轻脓毒症心肌损伤
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引言背景
脓毒症是由宿主对感染反应失调引起的危及生命的器官功能障碍，其中心脏并发症脓毒症心肌病（SICM）可导致血流动力学不稳定和心功能不全。非经典焦亡在脓毒症进程中起关键作用：脂多糖（LPS）与高迁移率族蛋白B1（HMGB1）结合后，通过晚期糖基化终末产物受体（RAGE）内化至溶酶体，激活Caspase-11并切割消皮素D（GSDMD），最终诱发细胞焦亡。醛脱氢酶2（ALDH2）作为线粒体基质酶，已被证实对多种心肌损伤具有保护作用，但其在脓毒症非经典焦亡通路中的机制尚未明确。
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研究方法
2.1 体内实验
采用C57BL/6J小鼠盲肠结扎穿孔（CLP）模型，分组包括假手术组、CLP组、CLP+Alda-1（ALDH2激动剂）组及溶剂对照组。通过超声心动图评估心功能（左室射血分数LVEF、左室短轴缩短率LVFS等），HE染色和透射电镜（TEM）观察组织病理和超微结构，Western blot检测ALDH2、Caspase-11、GSDMD、HMGB1、RAGE蛋白表达，Co-IP分析蛋白相互作用。
2.2 体外实验
使用H9C2心肌细胞，通过腺病毒转染过表达ALDH2，LPS（300 μg/mL）诱导损伤。检测细胞活力（CCK-8法）、乳酸脱氢酶（LDH）和肌酸激酶同工酶（CK-MB）释放，Western blot和免疫荧光（IF）分析焦亡相关蛋白表达。
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研究结果
3.1 体内实验证据
3.1.1 心功能保护：Alda-1显著改善CLP小鼠的LVEF、LVFS和每搏输出量（SV），降低左室收缩末期内径（LVESD）和心肌肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平。
3.1.2 组织学改善：CLP组心肌纤维排列紊乱、炎性细胞浸润，线粒体肿胀破裂；Alda-1干预后组织损伤明显减轻。
3.1.3 蛋白表达调控：CLP组Caspase-11、GSDMD、HMGB1、RAGE表达显著上调，而Alda-1可逆转这一趋势并增强ALDH2表达。
3.1.4 蛋白互作网络：Co-IP显示CLP条件下ALDH2与HMGB1、RAGE、GSDMD相互作用增强，形成蛋白复合物。
3.2 体外实验验证
3.2.1 细胞损伤指标：ALDH2过表达显著降低LPS诱导的CK-MB和LDH释放，提高细胞活力。
3.2.2 焦亡通路抑制：Western blot和免疫荧光证实ALDH2过表达可下调Caspase-11、GSDMD、HMGB1、RAGE的蛋白表达和荧光强度。
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机制探讨
通过STRING数据库构建的蛋白互作网络显示，非经典焦亡核心蛋白（Caspase-11/GSDMD/HMGB1/RAGE）存在密切关联。实验证实ALDH2通过直接结合HMGB1-RAGE-GSDMD复合物，阻断LPS内化及Caspase-11激活，从而抑制GSDMD介导的焦亡。该机制为ALDH2激动剂（如Alda-1）治疗脓毒症心肌损伤提供了理论依据。
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研究意义
本研究首次揭示ALDH2通过调控非经典焦亡通路减轻脓毒症心肌损伤的新机制，提出靶向ALDH2-HMGB1/RAGE/GSDMD轴可能是治疗脓毒症心肌病的潜在策略，为临床转化研究奠定基础。
