《Materials Today Bio》：Dual-Responsive PDA-HP Hydrogel Enables Mitochondria-Targeted Mild Photothermal Therapy for Spinal Cord Repair
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脊髓损伤（SCI）后线粒体功能障碍和神经炎症是修复的主要障碍。本研究开发了一种聚多巴胺-肝素泊洛沙姆（PDA-HP）温敏水凝胶，在近红外（NIR）照射下产生可控的温和热效应（<43°C），通过调控热休克蛋白70（HSP70）表达恢复线粒体功能，减少细胞凋亡，并促进M2型小胶质细胞极化。实验表明该疗法显著改善小鼠运动功能恢复和组织修复，为脊髓修复提供了新型靶向策略。
脊髓损伤是一种毁灭性的中枢神经系统疾病，患者常面临终身瘫痪、巨大经济负担和心理压力。尽管医学不断进步，有效治疗手段仍寥寥无几。损伤后线粒体功能严重受损，能量代谢紊乱，活性氧（ROS）堆积，导致神经元大量死亡。同时，过度激活的胶质细胞和M1型巨噬细胞加剧炎症风暴，形成阻碍修复的微环境。传统治疗方法难以精准调控细胞内的能量工厂和应激反应，而新兴的光热疗法虽能通过光热剂产生局部热效应，但如何实现安全、可控的温和加热并靶向关键病理进程仍是挑战。
针对这一难题，赣南医学院第一附属医院麻醉科团队在《Materials Today Bio》发表研究，设计了一种双响应PDA-HP水凝胶系统。该水凝胶在体温下可原位凝胶化，包裹的光热成分聚多巴胺（PDA）在808 nm近红外光照射下产生低于43°C的温和热效应，靶向调控线粒体功能和HSP70表达。研究通过蛋白质组学分析发现，该疗法特异性逆转了损伤诱导的HSP70异常高表达，进而抑制凋亡、减轻氧化应激，并促进抗炎型M2小胶质细胞极化。
研究主要采用以下关键技术：扫描电镜（SEM）和流变学表征水凝胶微观结构和温敏性能；红外热成像监测体内外光热升温曲线；细胞实验中使用CCK-8、JC-1探针和LDH检测评估线粒体膜电位（ΔΨm）和细胞毒性；小鼠SCI模型通过冲击器造模，并行BMS评分、足迹分析和旋转棒测试评价行为恢复；组织学采用HE、Masson染色及GFAP/Iba1/Arg-1/iNOS免疫荧光分析胶质增生和极化；Western blot和4D-DIA定量蛋白质组学揭示HSP70-Bax/Bcl-2通路变化。
3.1. 水凝胶构建与表征
PDA纳米颗粒通过多巴胺碱性自聚合制备，粒径约193 nm，与HP通过EDC/NHS偶联形成复合水凝胶。该材料在4°C为溶胶状态，37°C迅速凝胶化，稳态粘度分析显示其在37–43°C保持稳定结构，扫描电镜证实PDA均匀分布於多孔三维网络中。
3.2. 光热性能与生物安全性
PDA-HP水凝胶在808 nm激光（1 W/cm2）照射下呈现浓度依赖性升温，6次循环后仍保持稳定光热转换效率。红外热成像显示小鼠损伤局部温度维持在42°C左右，主要器官HE染色未发现病理损伤，细胞活死染色证实良好生物相容性。
3.3. 促进运动功能恢复与组织修复
SCI模型小鼠经PDA-HP/NIR治疗后，BMS评分从第7天起显著改善，足迹分析显示后肢支撑和步态协调性增强，旋转棒测试潜伏期延长。HE和Masson染色表明治疗组脊髓空洞面积减小，胶原沉积降低，股骨骨密度改善，提示整体修复效果。
3.4. 调控神经炎症微环境
免疫荧光显示PDA-HP/NIR组GFAP+星形胶质细胞和Iba1+小胶质细胞激活显著抑制，同时Arg-1+（M2型）标记上调而iNOS+（M1型）标记下降，表明疗法促进抗炎极化。
3.5. 改善线粒体功能
治疗组脊髓组织ATP水平回升，MDA含量下降，细胞实验中JC-1染色显示线粒体膜电位恢复，ROS和LDH释放减少，证实温和光热缓解氧化应激并保护线粒体完整性。
3.6. 蛋白质组学揭示HSP70关键作用
4D-DIA定量蛋白质组学发现SCI引起HSP70显著上调（log2FC=2.34），而PDA-HP/NIR处理使其接近正常水平。Western blot验证HSP70下调伴随Bax减少和Bcl-2增加，凋亡指标cleaved caspase-3同步降低。
研究结论强调，PDA-HP水凝胶介导的温和光热疗法通过“HSP70正常化–线粒体功能恢复–凋亡抑制–炎症重塑”轴促进脊髓修复。该策略首次将光热效应与分子伴侣调控关联，为靶向代谢-免疫交叉对话的神经修复方案提供新思路。讨论部分指出，未来需结合大动物模型和细胞特异性HSP70调控验证机制，并探索NIR-II窗口以提升临床转化潜力。
