《Neuroscience Informatics》：A Study on the Potential Relationship Between the Diagnosis and Functional Connectivity in the Brain in Major Depressive Disorder
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本研究针对重度抑郁症（MDD）病理机制中功能连接（FC）与诊断间复杂因果关系尚不明确的问题，利用日本多中心大型静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）数据库，结合偏最小二乘（PLS）特征提取与贝叶斯网络（BN）分析，揭示了MDD诊断与默认模式网络（DMN）、背侧注意网络（DAN）及皮层-皮下回路功能连接改变间的直接关联，为理解MDD的广泛网络功能障碍提供了新的结构性关系证据。
在全球范围内，重度抑郁症（Major Depressive Disorder, MDD）是一种常见且致残性高的精神障碍，其发病机制复杂。近年来，静息态功能磁共振成像（resting-state functional Magnetic Resonance Imaging, rs-fMRI）技术为窥探MDD患者的大脑活动模式提供了独特窗口，其中，功能连接（Functional Connectivity, FC）作为衡量不同脑区神经活动同步性的指标，已成为探寻MDD神经生物学标记的热点。许多研究报道了MDD患者存在默认模式网络（Default Mode Network, DMN）等功能网络的异常。然而，多数研究局限于相关性分析，且样本量有限，导致结果可重复性不佳，更重要的是，FC与MDD诊断、临床症状之间的因果方向性——即究竟是脑网络异常导致了疾病，还是疾病状态或其诊断影响了脑功能——仍如同一团迷雾，难以拨开。厘清这种关系对于深入理解MDD病理生理机制至关重要。
为了解决上述问题，一项发表在《Neuroscience Informatics》上的研究应运而生。研究人员Tsubasa Sasaki和Yoshiyuki Hirano利用来自日本两个中心（东京大学和广岛大学）的大型数据集，该数据集包含431名健康对照（Healthy Controls, HC）和235名MDD患者。研究团队创新性地将机器学习分类与因果探索模型相结合，旨在系统性探讨基于脑沟区域的FC与MDD诊断之间的潜在结构性关系。他们提出的核心假设是：MDD的FC特征不仅涉及DMN，而且这些FC特征与MDD诊断之间存在潜在的因果关联。
研究人员首先对数据进行预处理，包括使用NeuroCombat校正多中心扫描仪差异。接着，他们采用倾向得分匹配平衡MDD组和HC组在年龄、性别、利手和扫描仪型号上的分布，得到250名被试的匹配数据集。核心分析分为两步：第一步，构建诊断分类模型。研究利用偏最小二乘（Partial Least Squares, PLS）回归对高达9730个FC特征进行降维，然后使用L1正则化逻辑回归和LightGBM模型进行MDD诊断分类，并通过共识特征选择方法确定最重要的PLS成分。第二步，探究潜在因果结构。研究采用贝叶斯网络（Bayesian Network, BN）中的最大最小爬山（Max-Min Hill-Climbing）算法进行结构学习，构建有向无环图（Directed Acyclic Graph, DAG），以探索MDD诊断、贝克抑郁量表（Beck Depression Inventory-II, BDI-II）评分、人口学变量与重要PLS成分之间的条件依赖关系和潜在因果方向。最后，通过干预模拟（Interventional Simulation）估计设定诊断状态对关键PLS成分的潜在因果效应，并将显著的PLS成分反向映射回原始的FC特征，以解释其神经解剖学含义。
3.1. 人口统计学数据
分析显示，MDD组与HC组在性别和BDI-II总分上存在显著差异，而在年龄、利手和头动参数（排除体积）上无显著差异。这提示在后续分析中需要对性别等因素进行控制。
3.2. 机器学习分类模型
共识特征选择最终确定了10个重要的PLS成分。基于这些成分构建的分类模型在独立推断数据集上表现出中等程度的判别能力：逻辑回归模型的曲线下面积（Area Under the Curve, AUC）为0.735，LightGBM模型的AUC为0.710。其中，PLS_1成分在两种模型中的贡献度均最高，表明其承载了区分MDD与HC的最关键FC信息。
3.3. 有向无环图
贝叶斯网络结构学习结果显示，MDD诊断节点直接指向BDI-II评分、PLS_1和PLS_10，但没有发现任何变量是MDD诊断的直接父节点。这意味着在学得的网络结构中，MDD诊断是条件依赖于其自身，并影响BDI-II评分和特定的FC模式（PLS_1, PLS_10），而非由其他观测变量直接引起。干预模拟进一步表明，将整个群体的诊断状态设置为“抑郁”时，PLS_1的平均值相比设置为“健康”时显著降低了约7个单位，提示MDD诊断状态对PLS_1有潜在的降低效应。
3.4. 功能连接解读
对关键成分PLS_1进行反向映射发现，贡献最大的FC特征广泛分布于多个脑网络。不仅涉及DMN相关脑区（如内侧前额叶、扣带回），还显著涉及背侧注意网络（Dorsal Attention Network, DAN）相关脑区（如顶上小叶、顶内沟），以及连接皮层（如额叶、岛叶、缘上回）与皮下结构（如壳核、尾状核、伏隔核、丘脑、杏仁核、海马）的大量连接。这表明MDD相关的FC改变并非局限于DMN，而是涉及包括DAN和皮层-皮下回路在内的更广泛脑网络 dysfunction。
本研究通过结合机器学习与因果探索模型，在大规模跨-sectional数据中揭示了MDD诊断与特定FC模式（PLS_1）之间的直接关联，该FC模式涵盖了DMN、DAN以及皮层-皮下回路。干预模拟提示MDD诊断可能对这类广泛的脑网络连接有降低效应。这些发现表明，MDD的病理生理机制涉及大规模脑网络的功能失调，支持了MDD是一种全脑网络疾病的观点。然而，由于数据来源于横断面研究，贝叶斯网络所揭示的是变量间的条件依赖关系，其确切的因果方向仍需未来通过纵向研究或干预性研究来验证。特别是“诊断”这一变量对脑功能的影响，其背后的心理社会机制（如病耻感、诊断标签效应等）值得深入探讨。该研究为理解MDD的复杂神经机制提供了新的结构性假设，强调了在临床背景和大脑功能相互作用框架下理解精神障碍的重要性。
