《NeuroToxicology》：Triggers of Highly Lethal Seizures Induced by Novel Stimulants: A Systematic Review Focused on Synthetic Cathinones and Phenethylamines
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新型合成毒品卡廷酮及苯乙胺类物质可致急性癫痫性发作，主要机制为单胺毒性综合征，但脑出血、水肿及代谢紊乱（低血糖、低钠血症）亦可能诱发癫痫。研究建议对疑似中毒病例及时评估脑损伤及代谢异常，以改善预后。
马丁·马查切克（Martin Machá?ek）| 马克雷塔·贝巴罗娃（Markéta Bébarová）
布拉诺马萨里克大学医学院及附属医院儿科神经病学系，捷克共和国布拉诺市切尔诺波尔尼街9号，邮编613 00
摘要
合成卡西酮和苯乙胺是一类日益普遍的新型精神活性物质，具有兴奋和致幻作用。它们常引发急性症状性癫痫发作，有时甚至导致致命后果。目前的治疗措施主要局限于对症治疗，因为血清素和拟交感神经毒性反应被认为是引发癫痫发作的主要机制。然而，这类物质中毒往往伴随严重的器官毒性或代谢紊乱，而这些情况可能是可以预防或治疗的。
本综述旨在评估除中枢单胺能系统毒性之外的癫痫发作机制，以识别其他致病因素并改进癫痫管理方法。通过对PubMed和Web of Science（2003–2024年）的系统性检索，我们找到了描述合成卡西酮或苯乙胺急性中毒病例的英文文献，并从中提取了详细的临床数据。最终纳入分析的共有42例病例，来自34篇文献。我们对这些病例进行了总结性分析，以归纳不同物质类别中的共同特征。
大多数病例发生在原本健康的年轻人身上，近50%的病例导致了死亡，其中卡西酮使用者的死亡率更高。血清素和拟交感神经毒性反应在多数病例中均存在，这支持了它们在癫痫发作中的主导作用。此外，颅内出血、脑水肿（通常由高血压危象引发）、低血糖和低钠血症也可能在某些病例中起到诱发癫痫的作用。
基于这些发现，我们建议对于出现癫痫发作和单胺能系统毒性症状的年轻人，如果确诊或怀疑为合成卡西酮或苯乙胺中毒，应立即进行局部脑损伤和代谢紊乱的检查，以确定可治疗的原因并可能改善预后。
引言
合成卡西酮（Synthetic Cathinones, SCs）和合成苯乙胺（Synthetic Phenethylamines, SPEAs）是两类日益普遍的新型精神活性物质（NPSs；联合国毒品和犯罪问题办公室，2023年；Santos等人，2024年）。根据其作用机制，NPSs可分为兴奋剂、大麻素类、致幻剂、解离剂、镇静剂和阿片类（Shafi等人，2020年）。尽管许多合成卡西酮和苯乙胺也具有强烈的致幻效果，但它们仍被归类为兴奋剂（Santos等人，2024年）。
合成卡西酮和苯乙胺通过含有β-苯乙胺（β-PEA）核心的结构与中枢神经系统（CNS）中的单胺能系统相互作用，这种结构与内源性单胺类似（Nieto等人，2023年）。由于β-PEA核心上存在多种可能的取代基组合，每年都有新的合成卡西酮和苯乙胺被开发出来，它们具有独特的结构-活性关系，且受法律监管较为宽松（欧洲药物和药物成瘾监测中心，2024年；Nadal-Gratacós等人，2024年）。因此，近年来它们成为安非他明（AMPH）、甲基苯丙胺（METH）、3,4-亚甲基二氧甲基苯丙胺（MDMA）、麦角酸二乙胺、可卡因或阿片类药物等“传统非法药物”的替代品（Santos等人，2024年）。
随着合成卡西酮和苯乙胺种类不断增加且性质各异，滥用者面临严重的（甚至致命的）不良反应风险，包括急性症状性癫痫发作（AESs；Luethi和Liechti，2020年）。在成人中，3%至29%的病例以及5.5%的儿童病例中报告了合成卡西酮中毒后的AESs（CDC，2011年；James等人，2011年；Spiller等人，2011年；Tekulve等人，2014年）。苯乙胺使用者中AESs的发病率差异较大，多项研究表明当同时使用多种苯乙胺化合物时，发病率可高达13%至66%（Hill等人，2013年；Hieger等人，2015年；Wood等人，2015年；Hondebrink等人，2018年；Gerostamoulos等人，2023年）。
合成卡西酮和苯乙胺中毒引起的AESs可能与单胺能系统过度兴奋有关，从而导致血清素综合征（SS）和/或拟交感神经毒性反应（SMT），这两种情况在严重病例中确实会导致癫痫发作（King等人，2018年；Francescangeli等人，2019年；Schifano等人，2021年）。此外，合成卡西酮/苯乙胺中毒还可能引发严重的多器官毒性或代谢紊乱，进一步促进癫痫发作（Yoshida等人，2015年；Valsalan等人，2017年；Mauritz等人，2022年）。
尽管导致AESs和随后死亡的原因可能有多种，但各因素的具体贡献仍不明确。本系统综述旨在基于2003年1月至2024年12月期间发表的病例报告，阐明中枢单胺能系统毒性与其他机制在癫痫发作及死亡中的作用和相对贡献。
合成卡西酮是一种与生物碱卡西酮化学结构相似的精神兴奋剂和致幻剂，所有这类物质都含有α-甲基-β-酮-苯乙胺（cathinone）核心（Nadal-Gratacós等人，2024年）。它们在21世纪初开始流行，成为第二大滥用NPSs群体，总数已超过200种（Chen等人，2024年）。为了规避药物监管，合成卡西酮常以合法日常产品（如“浴盐”或“植物食品”）的形式出售。人们主要通过口服、鼻吸或静脉注射的方式使用它们，剂量范围为5至90毫克，有时还会伴随吸食四氢大麻酚（THC）、酒精或其他类似安非他明的物质（Gon?alves等人，2019年；Angoa-Perez和Kuhn，2024年）。
合成卡西酮的药理作用机制包括类似可卡因地阻断单胺能转运蛋白，以及类似安非他明地释放单胺到突触间隙（Nadal-Gratacós等人，2024年）。高儿茶酚胺活性的合成卡西酮具有类似可卡因、安非他明或甲基苯丙胺的兴奋和欣快效果，并因强烈的奖赏和强化作用而具有高度成瘾性（Volkow等人，2007年）。某些合成卡西酮具有类似MDMA的催情作用，有时还伴有致幻效果（Baylen和Rosenberg，2006年；Warner-Schmidt等人，2023年）。
图1展示了根据分子结构-活性关系划分的合成卡西酮亚类，包括重要代表的全名和缩写（Varì等人，2019年；Luethi和Liechti，2020年；Chen等人，2024年；Nadal-Gratacós等人，2024年）。
苯乙胺是一类以β-PEA为基础的兴奋剂和致幻剂，不具备卡西酮结构，因此不受1961年和1971年国际药物公约的管制（联合国，1961年；联合国，1971年；Varì等人，2019年）。虽然许多苯乙胺在现代国家已受到法律管制，其使用率低于合成卡西酮（超过100种），但每年仍会有新的分子被报道（欧洲药物和药物成瘾监测中心，2022年；欧洲药物和药物成瘾监测中心，2024年）。根据结构和作用机制，苯乙胺可进一步细分多个类别和亚类（见图2，包括重要代表的结构、全名和常用缩写；Monte等人，1997年；Corazza等人，2011年；Dean等人，2013年；Lapoint等人，2013年；Lawn等人，2014年；Nugteren-van Lonkhuyzen等人，2015年；Rickli等人，2015a；Rickli等人，2015b；Rojek等人，2016年；Halberstadt，2017年；Varì等人，2019年；Wagmann等人，2019年；Brandt等人，2020年；Zhou等人，2020年；Nieddu等人，2022年；Glennon和Dukat，2024年）。
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二甲氧基衍生物是强效的血清素致幻剂，作用持续数小时，因其直接激活5-HT2受体（部分还具有弱可卡因和安非他明样兴奋作用）。它们可分为作用最弱的2C系列（口服，剂量为数十毫克）、效力更强且作用更持久的DOX系列（口服，剂量为几毫克），以及最新且效力最强的25X-NBOMes系列（舌下、颊部给药，剂量低于1毫克）。
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苯并呋喃类物质通过口服或鼻吸方式摄入，剂量为数十至数百毫克，可产生持续数小时的兴奋、幻觉和社交行为，其效果结合了可卡因和安非他明的特性以及直接激活5-HT2受体的作用。苯并二呋喃类物质的结构类似苯并呋喃，但具有更强的5-HT2A受体激动作用，因此效果更强烈、作用时间更短且更具致幻性。
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卤代和单甲氧基安非他明衍生物既具有类似安非他明的单胺释放作用，也具有类似可卡因的转运蛋白阻断作用。前者主要表现出较强的儿茶酚胺作用，后者则更偏重血清素作用。它们可产生持续数小时的兴奋、欣快和致幻效果（剂量范围为数十至数百毫克）。
方法
我们系统地搜索了PubMed和Web of Science数据库，查找2003年1月至2024年12月期间因合成卡西酮和苯乙胺中毒引起的急性癫痫发作病例报告（最终搜索日期为2025年1月10日）。搜索时使用了以下关键词组合：（“sympt” OR “seizure” OR “epilep” OR “convuls” OR “myoclon” OR “tox” OR “poison” OR “complic” OR “fatal” OR “death” 等）
患者特征
如图3所示，共报告了42例病例，其中苯乙胺相关病例27例，合成卡西酮相关病例12例，以及其他组合相关病例3例（Tang-Wai等人，2001年；Caldicott等人，2003年；Johansen等人，2003年；Refstad等人，2003年；Balíková等人，2005年；Wood等人，2009年；Wikstr?m等人，2010年；Maskell等人，2011年；Omer和Doherty等人，2011年；Boulanger-Gobeil等人，2012年；Pearson等人，2012年；Bosak等人，2013年；Hill等人，2013年；Adamowicz等人，2014年；Grautoff和K?hler等人，2014年；Hasegawa等人，2014年；Poklis等人，2014年；Stellpflug等人）
讨论
这是首项全面回顾2003年1月至2024年12月期间因苯乙胺和/或合成卡西酮滥用导致急性癫痫发作病例的综述。总体而言，这些病例显示出一些一致的临床和毒理学特征，包括苯乙胺的使用比例高于合成卡西酮，病例主要集中在高收入国家，且患者多为原本健康的年轻男性。同时滥用其他精神活性物质的情况也较为常见
结论
苯乙胺和合成卡西酮可导致原本健康的年轻成年人（男女均可）发生癫痫发作，尤其是男性，在高收入国家更为常见。其主要病因可能是血清素综合征（SS）和/或拟交感神经毒性反应（SMT），这些因素会导致大脑皮质过度兴奋和脑血管病变。这些效应主要由大多数苯乙胺的强烈血清素受体激动作用引起，以及合成卡西酮和某些苯乙胺引起的血清素和儿茶酚胺水平升高所致。
次要的器官损伤（Secondary Organ Damage, OSEs）也可能会伴随发生
资金声明
利益冲突声明
作者声明不存在利益冲突。
注册和协议
本综述未进行注册，也未制定相关研究方案。
作者贡献声明
马丁·马查切克（Martin Machá?ek）：负责撰写初稿、方法学设计、数据整理和概念构建。
马克雷塔·贝巴罗娃（Markéta Bébarová）：负责审稿和编辑工作，以及资金申请。
利益冲突声明
作者声明以下可能的利益冲突：马克雷塔·贝巴罗娃表示获得了捷克共和国教育、青年和体育部以及捷克科学基金会的财政支持。
