《Immunology》：Paediatric Solid Tumour Vaccines: Current Processes, Prevailing Challenges and Future Perspectives
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本综述系统梳理了儿童实体瘤疫苗的最新进展，指出其虽在成人癌症治疗中取得显著成效，但直接应用于儿童面临免疫系统发育不成熟、肿瘤微环境差异等独特挑战。文章重点探讨了基于肿瘤相关抗原（TAAs）、肿瘤特异性抗原（TSAs，如新抗原和病毒抗原）的不同疫苗策略，以及树突状细胞（DC）疫苗、mRNA疫苗等平台在神经母细胞瘤、脑瘤、肉瘤等儿童常见实体瘤中的临床试验数据，为开发高效、低毒的儿科肿瘤疫苗提供了关键见解与发展方向。
儿童实体瘤是儿童癌症相关死亡的主要原因之一。尽管近年来儿童血液系统恶性肿瘤的治愈率有所提高，但高危儿童实体瘤的治疗仍面临巨大挑战，如肿瘤的免疫抑制微环境以及缺乏用于靶向治疗的特定肿瘤抗原。癌症疫苗作为一种免疫疗法，旨在激发机体自身的免疫系统来识别和清除肿瘤细胞。
儿童与成人抗肿瘤免疫的差异
儿童，尤其是婴幼儿的免疫系统在发育阶段，其抗肿瘤免疫应答与成人存在显著差异。这主要体现在癌症免疫循环（CIC）的各个环节。儿童的T细胞受体（TCR）库多样性较低，效应记忆T细胞（TEM）数量较少，这影响了疫苗诱导的次级免疫反应。儿童体内的树突状细胞（cDCs）共刺激分子（如CD40, CD80, CD86）和白细胞介素-12（IL-12）、干扰素（IFN）等细胞因子的表达水平也较低，导致抗原提呈和T细胞活化能力较弱。此外，儿童体内调节性T细胞（Tregs）比例较高，自然杀伤（NK）细胞的脱颗粒能力和细胞毒性（如穿孔素、颗粒酶表达）也低于成人，这些因素共同削弱了儿童免疫系统对肿瘤的监视和清除能力。这些差异决定了直接套用成人肿瘤疫苗策略于儿童往往效果不佳，必须进行针对性的调整。
儿童实体瘤疫苗的策略与抗原类型
儿童实体瘤疫苗的核心在于选择合适的抗原和递送平台。肿瘤抗原主要包括肿瘤相关抗原（TAAs）和肿瘤特异性抗原（TSAs）。TAAs在肿瘤细胞中过度表达，但在正常组织中也存在低水平表达，如癌症-睾丸抗原（CGAs，例如MAGE-A3、NY-ESO-1）。TSAs则具有更高的肿瘤特异性，主要包括两类：一是由体细胞突变产生的新抗原；二是由致瘤病毒（如人乳头瘤病毒HPV）编码的病毒抗原。针对这些抗原，疫苗形式多样，包括肽/蛋白疫苗、核酸（DNA或mRNA）疫苗、树突状细胞（DC）疫苗以及病毒载体疫苗等。
佐剂与递送系统
佐剂和递送系统对于疫苗激发有效的免疫反应至关重要。佐剂通过激活天然免疫通路（如Toll样受体TLR、cGAS-STING通路）来增强免疫应答。传统的弗氏完全佐剂（CFA）因毒性大，已逐渐被多聚肌苷酸：胞苷酸（poly I:C）、CpG寡核苷酸（CpG ODN）以及皂苷（如QS-21）等新型佐剂所替代。金属佐剂（如铝佐剂）能有效增强体液免疫，但对细胞免疫的激活作用有限，而锰、锌等过渡金属离子则显示出通过调节cGAS-STING等通路增强抗肿瘤免疫的潜力。递送系统（如脂质纳米颗粒LNPs、腺病毒载体AdV、细胞外囊泡EVs等）能保护抗原、靶向特定组织（如淋巴结），并促进抗原的摄取和呈递，对于mRNA疫苗等脆弱成分的成功递送尤为关键。
儿童实体瘤疫苗的临床应用
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神经母细胞瘤：针对双唾液酸神经节苷脂（GD2）的疫苗是研究热点。例如，含有GD2/GD3的疫苗联合β-葡聚糖作为佐剂，在临床试验中显示出能诱导产生高滴度的抗GD2免疫球蛋白G（IgG）抗体，并与改善的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）相关。此外，基于白介素-2（IL-2）分泌的自体肿瘤细胞疫苗、负载肿瘤RNA的DC疫苗等也在一系列临床试验中展现出一定的安全性和初步疗效。
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中枢神经系统（CNS）肿瘤：如高级别胶质瘤（HGGs）、髓母细胞瘤（MB）等。研究采用了负载肿瘤裂解物或肿瘤RNA的DC疫苗，以及针对EphA2、IL-13Rα2、生存素（survivin）等多肽疫苗。这些试验表明疫苗治疗具有一定安全性，并在部分患者中观察到病情稳定（SD）或完全缓解（CR）。纳米载体因其可能增强透过血脑屏障（BBB）的能力，在此领域具有应用前景。
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肉瘤：包括尤文氏肉瘤（EWS）、横纹肌肉瘤和骨肉瘤。策略包括使用去甲基化药物（如地西他滨，DAC）上调癌睾抗原表达后接种DC疫苗，或针对肿瘤特异性染色体易位断点设计疫苗。这些探索性研究为利用疫苗干预这类难治性肿瘤提供了线索。
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其他实体瘤：如靶向WT1抗原、GPC3抗原或NCCV Cocktail-1（包含KOC1, FOXM1, KIF20A抗原）的疫苗也在肾母细胞瘤、肝母细胞瘤等儿科肿瘤中进行了早期临床试验，显示出诱导抗原特异性细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）的能力。
挑战与展望
儿童实体瘤疫苗的发展仍面临诸多挑战。包括：儿童免疫系统的独特性要求对疫苗剂量、接种时机和佐剂选择进行精细优化；儿童肿瘤的突变负荷通常较低，新抗原鉴定更具挑战性；疫苗与化疗、放疗等其他疗法的联合应用策略需谨慎设计，以避免免疫抑制；临床试验患者招募困难等。未来，利用人工智能（AI）辅助新抗原预测和疫苗设计，开发新型佐剂和智能递送系统，以及开展更多针对儿童的前瞻性临床试验，将是推动该领域前进的关键。通过跨学科合作和精准医疗策略，儿童实体瘤疫苗有望成为攻克儿科癌症的重要武器。
