《European Journal of Human Genetics》：Pleiotropic genes linking congenital hypogonadotropic hypogonadism and cleft lip/palate: evidence from a genomic CHH cohort study
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本研究针对先天性低促性腺激素性性腺功能减退（CHH）与唇腭裂（CLP）的临床重叠现象，通过336例CHH患者队列的靶向测序分析，发现6%患者合并CLP，FGFR1和CHD7等多效基因构成关键遗传桥梁。研究首次系统揭示CLP相关基因（DVL3、PLCB4等）在非CLP的CHH患者中携带率达17.8%，提出寡基因遗传模式解释表型多样性，为两类疾病共有的发育通路提供新证据。
当生命的起点伴随着发育的异常，一些看似不相关的健康问题可能隐藏着共同的生物学秘密。先天性低促性腺激素性性腺功能减退（CHH）就是这样一个例子——患者因促性腺激素释放激素（GnRH）功能受损而无法正常进入青春期，同时其中部分人还会出现唇腭裂（CLP）等颅面中线缺陷。这两种疾病表面迥异，却有着千丝万缕的联系：临床观察发现5-10%的CHH患者合并CLP，而在携带FGFR1基因突变的CHH患者中，这一比例甚至高达30-40%。这提示我们，背后可能存在着共享的遗传机制和发育通路。然而，科学界对这两种疾病关联的遗传基础认知仍不完整，特别是CLP相关基因在CHH中的作用尚未系统探索。
为了解决这一科学问题，由Nelly Pitteloud教授领导的国际研究团队在《European Journal of Human Genetics》上发表了最新研究成果。他们通过对336例CHH患者的前瞻性队列研究，深入解析了CHH与CLP之间的遗传重叠现象。
研究人员采用的高通量测序技术是本研究的关键方法支撑。他们运用全外显子组测序（WES）和全基因组测序（WGS）技术，其中WES采用Agilent SureSelect v5外显子捕获试剂盒，WGS在DNBSEQ-T20x2平台上完成。测序数据通过Sentieon DNASeq流程进行比对（参考基因组GRCh38）和变异检测，并利用ANNOVAR进行注释，整合gnomAD v4.1人群频率数据库及CADD、SpliceAI、REVEL、AlphaMissense等多种生物信息学预测工具。所有样本平均测序深度均达到30×以上。变异筛选聚焦于两个基因面板：包含162个基因的CLP专业面板（Panel A）和41个CHH相关基因面板（Panel B），严格遵循ACMG（美国医学遗传学与基因组学学会）指南进行致病性分类。队列样本主要来自欧洲多个医疗中心，由Pitteloud教授团队历时20余年积累。
结果
CHH合并CLP患者的遗传特征
在336例CHH患者中，21例（6%）存在CLP。其中10例患者携带CLP相关基因的致病（P）或可能致病（LP）变异，8例的变异基因已知与CHH和CLP均相关。FGFR1成为最主要的致病基因（7例），这些患者多伴有嗅觉丧失、联带运动、牙齿发育不全等复杂表型。例如一名携带FGFR1 p.Thr251Lys突变的男性患者，除CLP外还表现生长迟缓、联带运动和重症肌无力；另一例FGFR1 p.Pro366Glyfs*4女性患者则合并嗅觉丧失、视神经发育不良和智力障碍。其余3例患者分别携带CHD7、SOX9和CTNND1基因突变，其中CTNND1 splice位点变异（c.2809-1G>C）呈现明显的家族聚集性——先证者父亲携带相同变异且表现为青春期延迟和CLP，四兄弟中三人同时携带变异并患有面部裂。
非CLP的CHH患者中CLP基因变异
在315例不伴CLP的CHH患者中，50例（15.8%）携带CLP相关基因的P/LP变异。FGFR1和CHD7作为双向重叠基因，分别检出32例和10例变异。FGFR1变异谱涵盖错义、无义、移码和剪接位点突变，27例伴嗅觉障碍，部分患者合并透明隔缺如（符合视隔发育不良诊断）、牙齿发育不全等异常。CHD7变异携带者中，7例诊断为卡尔曼综合征（KS），3例为正常嗅觉CHH（nCHH），其中3例符合CHARGE综合征临床标准。
CLP专属基因在CHH中的发现
研究首次在4例非CLP的CHH患者中检出CLP专属基因（DVL3、PLCB4、NIPBL、EDNRA）的致病变异。这些基因已知导致Robinow综合征、耳颞综合征、Cornelia de Lange综合征等，其部分表型（如隐睾、胼胝体发育不良）与CHH存在交叉。值得注意的是，EDNRA突变相关的下颌面骨发育不全伴脱发症此前未发现与生殖功能障碍相关。
寡基因遗传证据
4例患者存在潜在的双基因/寡基因遗传模式。例如一例男性患者同时携带TP63（c.63-1G>C）和FGFR1（p.Arg78Cys）变异，表现为嗅觉缺失和双侧隐睾；另一例女性患者存在PIEZO2剪接变异复合PNPLA6双等位基因突变，伴随空蝶鞍和小脑蚓部发育不良。
讨论与结论
本研究通过系统遗传分析揭示了CHH与CLP之间显著的遗传重叠现象。FGFR1和CHD7作为多效基因的核心作用得到进一步确认：FGFR1参与GnRH神经元发育和颅面形态发生，CHD7在CHARGE综合征中调控GnRH神经元迁移。新发现的CLP专属基因（如SOX9、CTNND1）与CHH的关联拓展了对疾病遗传架构的认知，而寡基因遗传模式的证据为表型变异性提供了合理解释。
这些发现具有重要临床意义：对于CLP患者，尤其携带FGFR1或CHD7突变者，应警惕青春期发育异常风险，实现早期内分泌干预。同时，研究强调将CHH视为具有连续表型谱的发育障碍性疾病的重要性，促进多学科协作诊疗模式的优化。未来功能研究需聚焦新发现基因在GnRH系统发育中的作用机制，为精准诊疗提供新靶点。
