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这篇综述系统阐述了由t(10;11)(p13;q14-21)染色体易位产生的CALM-AF10融合癌蛋白在急性白血病中的致病机制。文章深入解析了该融合蛋白通过异常表观遗传调控（导致全局H3K79低甲基化和靶基因局部H3K79高甲基化）、核质穿梭异常以及网格蛋白介导的内吞作用失调等多重机制驱动白血病发生发展，并指出其与不良预后相关。综述还探讨了靶向DOT1L和BCL2（如venetoclax）等新型治疗策略的潜力。
结构与功能
CALM-AF10融合癌蛋白由PICALM基因的几乎全部编码序列与MLLT10基因的部分编码序列融合而成。CALM蛋白正常参与网格蛋白介导的内吞作用(CME)，其重要的功能域包括N端的AP180 N端同源(ANTH)结构域、两个网格蛋白结合位点(CBS)以及C端的核输出信号(NES)。AF10蛋白是组蛋白H3K79甲基转移酶DOT1L的辅因子，其关键结构域包括植物同源域(PHD)、锌指结构、核定位信号(NLS)以及C端的八肽 motif/亮氨酸拉链(OM/LZ)结构域。在CALM-AF10融合蛋白中，AF10的PHD1结构域丢失，但保留了OM/LZ等关键结构域。
CALM-AF10、CRM1和核质穿梭的作用
CALM-AF10的亚细胞定位是其致癌功能的核心。融合蛋白主要通过CALM部分的NES与核输出受体CRM1相互作用，实现在核质之间的动态穿梭。研究表明，抑制CRM1（如使用细霉素B）会导致CALM-AF10在核内积聚。这种异常的核质穿梭影响了DOT1L的细胞内定位，导致其部分被滞留于胞质，进而引起全基因组范围的H3K79甲基化水平下降（全局低甲基化），这可能导致基因组不稳定性。另一方面，仍进入核内的CALM-AF10-DOT1L复合物会在特定靶基因（如HOXA基因簇）启动子区域引起H3K79的高甲基化，从而异常激活这些基因的转录。
CALM-AF10白血病中的表观遗传改变
PICALM::MLLT10易位白血病本质上是一种表观遗传驱动疾病。其标志性特征即是上述的全局H3K79低甲基化和局灶性H3K79高甲基化并存的现象。局灶性高甲基化导致HOXA5、HOXA7、HOXA9、HOXA10以及MEIS1等原癌基因的过度表达，从而促进细胞增殖、阻断分化，最终诱发白血病。研究证实，缺失与DOT1L相互作用的OM-LZ结构域，或敲低Dot1L，都会消除CALM-AF10的致癌能力。
内吞作用与质膜
正常的CALM蛋白在CME中发挥重要作用。CALM-AF10融合蛋白可能通过显性负效应干扰内源性CALM的功能，影响如转铁蛋白受体(TfR)的内吞等过程，导致细胞内铁稳态失调，这可能也对白血病表型有贡献。
临床考量与预后
PICALM::MLLT10易位最常见于T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)，尤其在早期T细胞前体(ETP-ALL)和TCR γ/δ表型中多见，也见于急性髓系白血病(AML)。该易位是预后不良的标志，成人患者预后尤差。患者常伴有高白细胞计数、髓外病变（包括中枢神经系统受累）及其他细胞遗传学异常等高危特征。值得注意的是，对于此类患者，造血干细胞移植(HSCT)并未显示出明确的生存获益。
PICALM::MLLT10白血病的治疗策略
由于常规化疗效果不佳，靶向治疗成为研究重点。DOT1L抑制剂在临床前研究中显示出前景，能下调HOXA等基因表达，但在临床试验中疗效有限。近年来，BCL2抑制剂venetoclax在个案报道和小系列研究中显示出对PICALM::MLLT10阳性白血病患者的良好疗效，为这类难治白血病提供了新的治疗方向。
结论
对PICALM::MLLT10白血病分子机制的深入理解，揭示了其通过扰乱表观遗传、核质转运及细胞内膜运输等多重通路致病的复杂性。针对这些通路，特别是应用venetoclax等靶向药物，是改善这类高危白血病患者预后的希望所在。
