摘要A006：融合驱动的中枢神经系统（CNS）肿瘤的转录组图谱，用于设计和验证针对融合癌基因的连接特异性反义寡核苷酸介导的靶向疗法 免费

《Cancer Research》：Abstract A006: Transcriptomic landscape of fusion-driven CNS tumors for the design and validation of junction-specific antisense oligonucleotide-mediated targeting of fusion oncogenes Free

研究分析了1690例中枢神经系统肿瘤患者，发现21%存在致癌融合基因，不同级别肿瘤融合类型差异显著。通过开发基于反义寡核苷酸（ASO）的靶向治疗平台，成功验证MYB::QKI融合在低级别胶质瘤中的靶向治疗有效性，ASO可使融合转录物水平降低63%。

　　

摘要

引言：

除了标准的外科切除术后结合化疗/放疗外，尽管对驱动肿瘤发生和进展的分子机制有了更多的了解，但针对中枢神经系统（CNS）肿瘤的有效治疗方法仍然非常有限。反义寡核苷酸（ASOs）作为一种强大的工具，可以通过序列特异性的翻译阻断或降解来靶向致病转录本。然而，虽然已知致癌融合是某些CNS肿瘤的原因，但很少有研究调查和描述这些致癌融合的类型及其断裂点变异，而这些对于将ASOs转化为可行的治疗方法至关重要。

方法：

我们对费城儿童医院1690名患者的CNS肿瘤进行了回顾性分析，这些分析是常规临床分子检测的一部分。此外，我们开发了一个基于ASO的治疗平台，用于设计能够靶向融合 junction 的 ASOs，并验证它们在消除目标融合转录本方面的有效性。

结果：

我们的研究对象包括儿童（980/1690）和成人（710/1690）患者，年龄范围为0至91岁，涵盖了多种组织学亚型。总体而言，21%的CNS肿瘤患者（354/1690）存在致癌融合：1级肿瘤中占38%（218/567），2级肿瘤中占6%（12/211），3级肿瘤中占12%（22/176），4级肿瘤中占13%（75/570）。融合现象在胶质瘤中最常见（27%，328/1213），其次是由ZFTA重排引起的室管膜瘤（13%，20/150），以及间充质肿瘤（28%，5/18）。1级肿瘤中最常见的融合是BRAF融合，而4级肿瘤中最常见的融合是MET和EGFR融合。NTRK1/2/3融合的伴侣基因具有多样性，可出现在所有级别的肿瘤中；FGFR1/2/3融合仅出现在1级或4级肿瘤中，最常与TACC1或TACC3融合。其中BRAF、NTRK2和MET融合的伴侣基因种类最多。在研究独特的转录本时，几乎所有融合的断裂点都保持保守，只有KIAA1549::BRAF融合的断裂点具有多样性，有15种不同的融合形式。有趣的是，尽管ZFTA::RELA融合的断裂点相对保守，但所有相关肿瘤都表达了至少2种不同的嵌合异构体。MYB::QKI融合在低级别胶质瘤中被发现，并被选为评估基于ASO的治疗平台的候选目标。我们在表达MYB::QKI融合报告基因的哺乳动物细胞中测试了五种ASO，结果表明，最有效的ASO能够将MYB-QKI报告基因的荧光信号降低约83%，并将融合转录本的水平降低约63%，这一效果通过细胞成像和RT-qPCR进行了验证。

结论：

在目前针对CNS融合驱动肿瘤的治疗选择有限的背景下，这种基于ASO的治疗平台为开发个性化的核酸疗法提供了新的途径，有望改善CNS肿瘤患者的临床预后。

引用格式：

Hyojeong Hwang, Jinhua Wu, Jeffery Schubert, Meha Patel, Natali Naveh, Netta Golenberg, Minjie Luo, Yiming Zhong, Lea F Surrey, Marilyn M Li, Monica Pomaville, Kathy Fange Liu, Derek Wong. 用于设计和验证针对融合致癌基因的 junction 特异性反义寡核苷酸的转录组学研究 [摘要]。发表于：AACR癌症研究特别会议论文集：融合阳性癌症：从发现到治疗；2026年1月13-15日；费城（PA）。费城（PA）：AACR；Cancer Res 2026;86(1_Suppl):Abstract nr A006。