《Sensors and Actuators Reports》：AI-Integrated Biosensors: A Paradigm Shift in Multi-Cancer Detection with Enhanced Sensitivity and Specificity
编辑推荐：
本文系统综述了人工智能（AI）与生物传感器技术在多癌种早期检测（MCED）领域的融合创新。文章详述了电化学、光学及纳米材料生物传感器如何通过AI增强信号处理与模式识别，实现对血液、呼气等样本中极低丰度癌症标志物的高灵敏度、高特异性检测。核心在于利用AI算法（如CNN、RF、SVM）对复杂生物传感器数据进行去噪、特征提取和多模态融合，显著提升了早期诊断准确性，并推动其向便携、低成本、实时监测的临床转化，为构建 scalable 的MCED工作流程奠定了技术基础。
引言
癌症是全球重大健康挑战，其生存率与早期诊断密切相关。传统诊断方法如体格检查、实验室检测、活检和影像学检查在检测早期低丰度癌症生物标志物方面存在局限。多癌种早期检测（MCED）平台，如Galleri和CancerSEEK，展现了通过单一检测手段识别多种癌症并预测肿瘤原发部位的潜力。生物传感器能够将蛋白质、DNA、RNA等生物靶标转化为可测量的电信号或光信号，实现癌症的快速、灵敏、准确检测。近年来，人工智能（AI）与生物传感器的集成，通过降噪、特征提取、多模态融合和分类器训练，进一步提升了MCED的解读和分类能力，但临床可靠的MCED仍受限于非标准化的分析前处理以及不足的独立外部验证。
用于早期癌症检测的生物传感器
在癌症诊断中，生物传感器通过将生物标志物与识别元件之间的特异性相互作用转化为来自血液、唾液、尿液或其他可及基质的可量化信号，从而改善及时干预的机会。信号读取主要有两种模式：电化学和光学。基于纳米材料的设计利用相同的模式，在灵敏度、特异性和实用性方面提供互补优势。
电化学生物传感器
电化学生物传感器通过将选择性生物识别元件耦合到电极上，并将结合事件转换为电信号来检测癌症相关生物标志物。它们具有高选择性、灵敏度、多重检测能力、自动化、快速反应时间、低成本、仪器简单、小型化和样品需求量小等优点。基于测量的电参数，电化学生物传感器通常分为安培型、电导型和电位型。安培型器件测量电流作为目标浓度的函数，已广泛应用于早期癌症检测。电位型传感器根据能斯特方程监测产生的电位，适用于分析复杂样品中的分析物活性。电导型/阻抗型格式读取当目标物（如蛋白质）与固定化受体（如抗体）结合时，溶液电导率或界面阻抗的变化，产生可观察的定量变化。纳米材料如碳纳米管（CNTs）和纳米线（如硅纳米线SiNWs）被集成到电化学平台中，以增加探针固定化的表面积，改善电荷转移，并提供更稳定的接口。
光学生物传感器
光学生物传感器是利用光检测生物样品中癌症生物标志物的设备。由于其高灵敏度、快速响应和检测痕量生物分子的能力，它们在早期癌症检测方面具有强大潜力。多种光学方法用于早期癌症检测，包括将生物标志物结合转化为可见颜色变化的比色分析法，以及可与手机配对用于床旁分析的方法；光学相干断层扫描（OCT）通过低相干干涉测量法提供无标记、高分辨率的组织成像；表面等离子体共振（SPR）通过Otto/Kretschmann几何结构中折射率依赖的反射率最小值监测无标记结合，实现实时定量和阵列格式；表面增强拉曼光谱（SERS）通过电磁和化学机制放大弱拉曼信号，提供分子指纹；以及反射干涉光谱（RIfS）跟踪折射率和厚度变化，其温度敏感性低于椭圆偏振术或SPR。
基于纳米材料的生物传感器
纳米材料（1-100纳米）因其尺寸依赖的电学和光学行为而被用于增强信号生成和读出。在电化学和光学平台中，纳米材料主要用于通过增加探针固定化的表面积、改善电荷转移、提供等离子体增强以及在复杂样品中支持更稳定的界面来提高灵敏度和特异性。用于癌症检测的纳米材料包括金纳米颗粒（GNPs）、量子点（QDs）、碳纳米管（CNTs）、纳米线（如SiNWs）和石墨烯纳米片（GNPs）等。这些材料能够检测关键的生物标志物蛋白质、核酸和代谢物，实现更早的诊断和更好的肿瘤表征。
人工智能简介
人工智能（AI）包含从数据中学习模式以支持预测和决策的算法方法。机器学习（ML）通过经验提高性能，而深度学习（DL）使用神经网络直接从复杂输入（如图像、序列和多组学矩阵）中学习表示。在数字数据时代，AI在肿瘤学中的应用日益增多，因为它能够捕捉测量结果与结局之间通常是非线性且难以用简单参数假设捕捉的关系。AI在分析来自各种患者评估的复杂、多因素数据方面显示出强大能力，可提供更精确的生存机会、疾病进展和MCED病例的总体预后。
用于MCED的AI集成生物传感器
AI与生物传感器的集成通过提高复杂生物传感器读数的解释和分类能力，正在改变MCED领域。AI方法（如CNN、RNN、LSTM、GRU、SVM、RF、Transformer）根据生物传感器的读数类型进行选择。例如，CNN常用于基于图像的数据，RNN用于时间序列信号，而基于注意力的模型用于多组学面板集成。这种集成增强了诊断准确性，最大限度地减少了人为错误，并最大限度地提高了分析具有挑战性数据模式的能力。
AI集成电化学生物传感器用于MCED
在乳腺癌检测方面，结合声表面波（SAW）生物传感器与ML检测HER-2/neu生物标志物，以及使用随机森林模型的电子鼻（e-nose）通过呼气测试识别乳腺癌，显示出高精度。对于肺癌，基于SHARK（合成酶转移RNA信号放大器相关Cas13a敲低反应）的生物传感器与SVM算法可预测非小细胞肺癌（NSCLC）的诊断miRNA。电子鼻设备通过分析呼气中的挥发性有机化合物（VOCs）来区分肺癌患者和健康受试者。在肝癌方面，用于研究肝细胞癌（HCC）患者呼气样本的电子鼻生物传感器，通过无监督ML模型实现了高精度检测。对于胰腺癌，基于阻抗流式细胞术的多元单细胞洞察结合ML，能够根据生物物理特性区分胰腺癌细胞和相关成纤维细胞。对于口腔癌，基于微流控阻抗流式细胞术的电子舌（e-tongue）生物传感器，使用SVM和RF算法，能够以超过80%的准确度区分癌性和健康唾液样本。
AI集成光学生物传感器用于MCED
在乳腺癌方面，ML集成的SPR传感器与光子晶体纤维生物形态技术相结合，能够根据光谱模式对癌细胞和非癌细胞进行分类。集成荧光传感器阵列和CNN深度学习模型的液体活检系统实现了乳腺癌细胞的精确分类。数字同轴全息显微镜结合全息术和机器学习，对乳腺癌细胞的测量达到了高精度。对于肺癌，基于微流控芯片的深度学习评估癌细胞荧光图像，以及等离子体彩色薄膜生物传感器结合CNN模型分析呼出气中的VOCs，均显示出高精度。二维光散射静态细胞术结合SVM分类器，以及微流控光片荧光显微镜系统，都能以高精度区分肺癌细胞。SERS与机器学习结合，能够对肺癌和结肠癌外泌体进行分类。对于胃肠道癌症，多通道纳米流体器件能够分离和表征外泌体，用于胰腺癌检测。带有3D多孔海绵状结构的微流控芯片能够从结直肠癌中分离和鉴定外泌体。基于SERS的纳米生物传感芯片无需抗体即可识别肝癌组织。量子点免疫生物传感器 assays 对多种胃肠道肿瘤生物标志物显示出高准确性。对于妇科癌症，二维光散射视频流式细胞术（VFC）系统使用深度学习对宫颈癌细胞系进行分类。纳米传感器阵列使用SVM算法分析血清中的卵巢癌生物标志物。数字全息术探索了子宫内膜癌细胞的3D建模。对于前列腺癌，带有PCA3互补DNA探针的基因传感器结合SVM和LDA对癌症疾病进行分类。用于分析尿液代谢物的SERS传感器技术结合DL模型（RNN和CNN）为前列腺癌和胰腺癌提供非侵入性诊断工具。可编程生物纳米芯片（p-BNC）测量系统产生免疫荧光信号，并辅以机器学习来优化诊断能力。
用于MCED的AI集成纳米材料生物传感器
在乳腺癌方面，基于深度学习的模型分析数字乳腺X线照片，结合特征选择技术（如低方差特征去除、单变量特征选择和递归特征消除）以提高准确性。CNN专门用于识别和分类乳腺图像中的浸润性导管癌。AI驱动的预处理技术（如对比度受限的自适应直方图均衡化CLAHE）可改善图像质量。超分辨率成像可以从低分辨率扫描生成高分辨率图像。对于肺癌，硅纳米线场效应晶体管（SiNW-FET）传感器可检测极低浓度的肺癌生物标志物（如miRNA126和CEA）。基于活性的纳米传感器通过尿液分析检测肺癌，结合纳米传感器多重检测和机器学习，实现了高灵敏度和特异性。纳米传感器阵列分析呼出气中的VOCs以区分癌性与健康状态。电子鼻技术使用金属氧化物传感器区分肺癌患者和慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者。分子印迹聚合物（MIP）基化学电阻传感器功能化金纳米颗粒（Au NPs），可检测生物样品中的己醛VOCs。对于肝癌，超亮荧光介孔二氧化硅纳米颗粒（FMSNs）与抗CD112和抗CD155单克隆抗体结合，通过荧光显微镜成像特异性识别肝癌细胞中的标志物。在卵巢癌方面，基于碳纳米管的传感器通过修改单壁碳纳米管（SWCNTs）的近红外发射特性，在腹水和血清样本中检测HE4生物标志物。
挑战与机遇
尽管生物传感器前景广阔，但其广泛临床应用仍面临一些挑战。分析挑战包括在早期癌症检测所需的极低浓度下实现高灵敏度和特异性，避免假阳性和假阴性。临床挑战涉及采样、分析前处理、校准和报告的标准化有限，以及患者异质性的影响。监管和转化挑战包括需要一致方案下的性能证明和由足够效力的多中心前瞻性研究支持。AI和数据挑战涉及异构格式、可变数据质量、标签噪声、不平衡、域偏移和不透明管道。机遇在于制定共享协议、参考材料、便携式校准数据集、精心策划的数据集以及与电子健康记录和实验室信息系统的紧密集成。清晰的行动阈值、持续的部署后性能和平等性监测，以及强大的网络安全也至关重要。
从实验室原型到临床部署的实用途径可以使用技术就绪水平（TRL）来描述。关键步骤是超越单点概念验证研究，进行具有锁定方案和预定义分析计划的可重复的多中心临床验证。技术成熟需要与体外诊断和软件组件的监管预期保持一致。在部署阶段，互操作性成为实际要求。生物传感器输出应使用既定标准（如用于临床和实验室数据交换的HL7-FHIR，以及当成像是诊断途径一部分时的DICOM兼容工作流程）与实验室和医院信息系统集成。
结论
早期诊断仍然是癌症结局的最强决定因素。证据表明，电化学、光学和纳米材料生物传感器可以将可及样本中的分子信号转化为临床有用的读数。当与AI配对时，这些平台在临床可接受的特异性下提高了MCED的灵敏度，并扩展到液体活检、呼气分析、肿瘤微环境分析、治疗监测和治疗选择。转化需要标准化的分析前处理和校准、足够效力的多中心前瞻性研究以及易于查找和访问、使用通用格式并为重用而记录的数据集。对于AI，透明的预处理、不确定性估计以及在内部和独立外部队列上的验证至关重要，同时还要进行隐私保护训练。通过与电子健康记录和实验室信息系统的紧密集成、清晰的操作阈值以及针对性能和平等性的持续部署后监测，AI集成的生物传感器可以将诊断转向更早的阶段，提高生存率，并减轻癌症的临床和经济负担。
