《Nature Immunology》：A GDF-15–GFRAL axis controls autoimmune T cell responses during neuroinflammation
编辑推荐：
本研究揭示了生长分化因子-15（GDF-15）通过激活脑干GFRAL阳性神经元，进而通过β-肾上腺素能信号通路抑制脾脏中自身反应性T细胞的活化和迁移，从而缓解实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）的分子机制。研究人员通过基因递送、重组蛋白给药和化学遗传学技术证实，激活GDF-15-GFRAL轴可显著减轻神经炎症，为多发性硬化症（MS）等自身免疫性疾病的治疗提供了新靶点。
在神经免疫学领域，多发性硬化症（MS）作为一种常见的神经炎症性疾病，其发病机制尚不完全清楚。有趣的是，临床观察发现MS患者在妊娠期间疾病活动性显著改善，这提示妊娠相关的免疫适应可能对疾病有积极影响。然而，其背后的具体分子机制一直未被阐明。近年来，一种名为生长分化因子-15（GDF-15）的分子引起了研究人员的关注。GDF-15属于转化生长因子-β（TGF-β）超家族，在妊娠期间胎盘滋养层细胞和未成熟树突状细胞会产生大量GDF-15，且其母体血浆浓度随着胎儿发育而逐渐升高。
妊娠期MS病情改善的现象提示，探究GDF-15在神经炎症中的作用可能为理解妊娠相关的免疫耐受提供重要线索。先前研究表明，GDF-15通过与其受体GFRAL（GDNF家族受体α样）结合，在调节能量代谢和体重方面发挥关键作用。然而，GDF-15-GFRAL轴是否参与调控神经炎症过程中的自身免疫反应，以及其具体机制如何，仍有待深入研究。
为了回答这些问题，Manuel A. Friese团队在《Nature Immunology》上发表的研究中，系统探讨了GDF-15在神经炎症中的免疫调节功能及其机制。研究人员首先证实了GDF-15在人和小鼠妊娠期间表达升高，且与MS复发率降低相关。在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）小鼠模型中，GDF-15缺失会损害炎症的消退，而中枢神经系统（CNS）炎症则会驱动局部GDF-15的表达。
研究团队采用了多种技术方法开展研究，包括：利用携带GDF-15基因的重组腺相关病毒（rAAV）进行神经元特异性基因递送；使用重组人GDF-15（rhGDF-15）进行皮下给药；通过化学遗传学技术（DREADD）特异性激活GFRAL阳性神经元；利用流式细胞术分析免疫细胞亚群和表面标志物；通过免疫组化、免疫印迹和实时定量PCR（RT-qPCR）检测蛋白和基因表达；建立Gfral基因敲除小鼠模型验证受体特异性；以及通过代谢组学分析血浆代谢物变化。研究还纳入了临床样本，包括孕妇血清和MS患者样本。
GDF-15在妊娠和神经炎症中的表达上调
研究人员发现，在人类和小鼠妊娠期间，GDF-15表达显著上调。特别是在模拟胎儿外来抗原暴露的半同种异体交配中，GDF-15水平激增近四倍。在EAE急性期，Gdf15表达在脊髓中显著增加，尤其是在非神经元细胞中，包括星形胶质细胞和小胶质细胞，而浸润的髓系细胞中Gdf15表达最强。细胞实验证实，干扰素-γ（IFNγ）可诱导神经元和星形胶质细胞中Gdf15的表达。
Gdf15缺失加剧CNS炎症
Gdf15缺陷小鼠在EAE模型中生存率降低，临床症状加重，尽管CNS免疫细胞浸润没有显著差异，但小胶质细胞表现出促炎表型，且浸润巨噬细胞中糖蛋白NMB（GPNMB）表达增加，表明GDF-15参与神经炎症的遏制和消退。
治疗性GDF-15递送对神经炎症的保护作用
通过rAAV介导的神经元GDF-15递送，能达到与小鼠妊娠晚期相似的生理血浆浓度，并完全预防神经炎症。重组人GDF-15给药也能显著减轻EAE临床症状和小胶质细胞活化。重要的是，这种保护作用不是由糖皮质激素介导的免疫抑制或热量限制引起的。
GDF-15递送抑制CD4+T细胞活化
GDF-15递送减少了脾脏和腹股沟淋巴结（iLNs）中的白细胞和T细胞数量，并下调了CD4+T细胞上LFA-1（淋巴细胞功能相关抗原-1）的高亲和力构象。RNA测序显示，GDF-15上调了检查点分子和IL-7Rα的表达，同时抑制了Nur77、Ki67等T细胞活化标志物。
GDF-15递送激活脾脏β-肾上腺素能信号
代谢组学显示GDF-15递送降低了系统性甘油三酯水平。GDF-15递送使脾脏中酪氨酸羟化酶（TH）表达和去甲肾上腺素（NE）浓度增加。体外实验证实，NE通过β2-肾上腺素能受体（ADRB2）抑制CD4+T细胞活化和LFA-1表达。
GDF-15介导的神经炎症保护作用依赖GFRAL
使用不能结合GFRAL的突变型GDF-15（GDF-15 p.Val90Arg）或Gfral缺陷小鼠进行实验，发现GDF-15的保护作用被取消，表明GDF-15的作用依赖GFRAL。GFRAL表达主要局限于脑干最后区（area postrema）和孤束核（NTS）的神经元。
选择性激活GFRAL+神经元可预防神经炎症
化学遗传学激活GFRAL+神经元可模拟GDF-15的保护作用，减轻EAE临床症状，减少免疫细胞浸润，并增加脾脏TH表达。
研究结论表明，GDF-15-GFRAL轴在神经炎症中发挥关键免疫调节作用。GDF-15通过激活脑干GFRAL+神经元，触发多突触通路，激活脾脏β-肾上腺素能信号，进而抑制自身反应性T细胞的活化和迁移。这一机制揭示了神经系统通过特定分子通路精确调控外周免疫反应的新机制，即"免疫感知"（immunoception）。
该研究不仅阐明了妊娠期MS病情改善的部分分子机制，还为治疗MS等自身免疫性疾病提供了新策略。鉴于GDF-15类似物在人体中的安全性已得到验证，本研究支持将GDF-15激动剂重新用于治疗自身免疫疾病的临床转化潜力。
