《Nature Medicine》：Genotype-stratified adjunctive dexamethasone for tuberculous meningitis in HIV-negative adults: a randomized controlled phase 3 trial
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本研究针对结核性脑膜炎（TBM）治疗中地塞米松辅助治疗效果存在个体差异的难题，通过LTA4H基因型分层设计，在613例HIV阴性越南成人中开展随机对照试验。结果显示，在CC/CT基因型患者中，安慰剂组12个月死亡或新发神经事件发生率为35.7%，地塞米松组为35.4%（HR=0.99），未达到非劣效性终点。TT基因型患者全部接受开放标签地塞米松治疗，结局与CC/CT基因型相似。研究表明地塞米松在CC/CT基因型患者中既无显著获益也无危害，强调需要开发比皮质激素更精准有效的抗炎方案。
当结核分枝杆菌入侵人脑这一最精密的"指挥中心"，便会引发结核性脑膜炎（Tuberculous meningitis, TBM）——结核病中最致命的形式。尽管抗结核药物能有效杀菌，但过度炎症反应导致的脑损伤仍是患者死亡或残疾的主要原因。自2004年越南一项里程碑研究证实地塞米松可降低TBM死亡率以来，这种皮质激素已成为标准辅助治疗。然而令人困惑的是，并非所有患者都能从中同等受益：约18%的HIV共感染者疗效不确定，即使HIV阴性人群也存在明显疗效差异。
解开这一谜题的关键，隐藏在人体基因密码中。研究发现，白细胞三烯A4水解酶（Leukotriene A4 hydrolase, LTA4H）基因的一个常见功能性变异（C/T转换）能决定个体在分枝杆菌感染中的炎症状态。LTA4H TT基因型与脑脊液中高炎症细胞因子水平和显著的地塞米松生存获益相关，而CC和CT基因型患者似乎获益有限，甚至在CC基因型个体中可能有害。这些发现提示，LTA4H基因型或许能作为"生物标志物"，将HIV阴性TBM患者分为地塞米松受益型和非受益型。
为验证这一精准医疗假说，研究团队在越南开展了名为LAST ACT的III期随机对照试验。该研究采用创新的基因型分层设计：将占人群约90%的LTA4H CC和CT基因型患者随机分配至地塞米松组或安慰剂组，而所有TT基因型患者均接受开放标签的地塞米松治疗。主要目标是验证在CC/CT基因型HIV阴性成人T患者中，安慰剂是否非劣效于地塞米松。
2018年2月至2023年3月，研究共筛查1,030名成人，最终702名HIV阴性TBM患者入组。其中613名CC/CT基因型参与者被随机分组（地塞米松305人，安慰剂308人），89名TT基因型患者全部接受地塞米松。患者中位年龄47岁，大多为轻度或中度疾病（91.2%），78.8%为确诊或很可能TBM。所有参与者均接受标准抗结核化疗，地塞米松或安慰剂辅助治疗6-8周。
研究的关键技术方法包括：快速LTA4H基因分型（TaqMan探针法）、脑脊液炎症蛋白组学分析（Olink Explore 384炎症panel）、全血转录组测序（Illumina NovaSeq 6000平台）、以及个体参与者数据meta分析（整合2004年与当前试验数据）。样本来源于越南热带病医院和肺科医院的前瞻性队列。
主要结果
在CC和CT基因型患者中，主要终点（12个月内全因死亡或新发神经事件）发生率高度相似：地塞米松组108/305（35.4%），安慰剂组110/308（35.7%），风险比（HR）为0.99。96%置信区间（0.748-1.31）的下限刚刚触及非劣效性界值0.75，因此未能确立安慰剂的非劣效性。同样，在CC基因型亚组（HR=0.81）或CT基因型亚组（HR=1.09）中，也未显示地塞米松的显著优势或危害。
TT基因型患者中，主要终点发生率为28/89（31.5%），与CC/CT基因型患者相当。探索性分析提示，在重症（改良MRC严重度3级）患者中，TT基因型接受地塞米松治疗可能存在生存优势。
炎症机制分析
地塞米松显著加速了CC/CT基因型患者脑脊液中TNF、IL-1β、IL-12β和IFN-γ的清除速率，但对IL-10和IL-6的影响较小。在CC基因型患者中，地塞米松对六条炎症通路（IFN信号、中性粒细胞脱颗粒、中性粒细胞活化、二十烷酸代谢过程、TNF信号和细胞因子信号）均有显著抑制作用；而在CT基因型患者中，虽然对部分细胞因子（TNF、IL-1、IL-12）有抑制作用，但未能显著加速任何炎症通路的缓解。
全血转录组分析显示，地塞米松在CC/CT基因型患者中显著抑制了IFN和细胞因子信号通路的转录活性，但这种效应主要来自CT基因型患者，在CC基因型患者中不明显。
安全性结果
严重不良事件发生率在地塞米松组（52.8%）和安慰剂组（51.9%）间无显著差异，各基因型间也无差异。在CC基因型患者中，地塞米松治疗与12个月时残疾程度减轻相关（改良Rankin评分累积比值比0.63）。
个体数据meta分析
研究者将当前试验与2004年同类研究数据进行meta分析，共纳入1,149名成人。汇总分析显示，地塞米松使总体死亡率降低22%（HR=0.78），支持其在HIV阴性TBM患者中的普遍获益，不受LTA4H基因型限制。
这项研究对TBM治疗实践具有重要启示。虽然未能实现基于LTA4H基因型的治疗分层，但证实了地塞米松在CC/CT基因型患者中的安全性，消除了此前关于该类患者可能受害的担忧。同时，研究揭示了地塞米松抗炎效应的复杂性：其在不同基因型患者中呈现差异化的炎症调控模式，但这种差异并未转化为临床结局的显著不同。
值得注意的是，与历史数据相比，当前试验中安慰剂组死亡率显著降低，反映了TBM诊断技术（如GeneXpert Ultra）和综合治疗的进步，这可能部分掩盖了地塞米松的绝对益处。研究结果支持地塞米松继续作为HIV阴性成人TBM的标准辅助治疗，同时强调需要更深入理解TBM病理生理机制，开发比皮质激素更具靶向性的新型抗炎制剂。
这项开创性的基因型分层随机试验标志着结核病治疗向精准医学迈出的重要一步。它揭示了宿主遗传背景与抗炎治疗反应的复杂关系，为未来开发更精准、有效的宿主导向疗法奠定了科学基础。随着对结核病免疫病理机制认识的深化，个体化治疗策略有望为这一古老疾病带来新的治疗突破。
