《Nature Neuroscience》：Investigating the methodological foundation of lesion network mapping
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本研究针对病灶网络映射（LNM）方法存在的根本局限性展开系统性检验。研究人员通过重新分析多篇LNM研究数据，结合数学形式化推导和实证验证，发现LNM本质上是对同一规范功能连接矩阵的重复采样，导致不同疾病（如成瘾、抑郁、精神分裂症等）的“特异性”网络均收敛于矩阵的初级属性（如节点度）。这一发现揭示了LNM在识别疾病特异性生物网络方面的不足，对基于LNM的神经调控靶点选择具有重要警示意义，并为新一代网络映射方法的开发提供了理论依据。
在神经科学和精神病学领域，定位导致神经系统症状的脑区和环路一直是基础与临床研究的核心目标。传统上，通过脑损伤与行为结局的关联研究，结合现代神经影像技术，科学家们试图揭示脑区与行为之间的映射关系。然而，患者常常表现出高度空间分布异质性的脑异常，这为识别共同的潜在环路带来了巨大挑战。病灶网络映射（Lesion Network Mapping, LNM）框架应运而生，它利用规范功能连接（Functional Connectivity, FC）数据，将异质性脑病灶和其他脑改变链接到潜在的脑环路。LNM及其相关方法（如“萎缩网络映射”、“激活网络映射”等）已被广泛应用于多种神经精神和神经系统疾病的研究中，并报告了与症状相关的功能网络。
但一个引人深思的现象是，尽管疾病病因和症状学存在显著异质性，许多由LNM识别出的网络在不同条件下（如成瘾、抑郁、精神分裂症、癫痫等）却表现出高度相似性，通常涉及双侧岛叶皮质、前扣带回皮层（Anterior Cingulate Cortex, ACC）以及部分额极皮层、丘脑和小脑。这种意想不到的相似性促使研究人员重新审视LNM方法本身。
为了解决这一问题，研究人员对多篇LNM研究的数据进行了重新审视，并评估了该方法的方法学根源。他们的发现揭示了一个基础性局限：LNM的核心在于对同一个FC矩阵进行重复采样。因此，无论输入的是患者病灶、磁共振成像衍生的改变、合成数据还是随机数据，LNM都会系统性地将这些局部脑变化映射到所使用FC数据的相同非特异性属性上，从而在不同条件下产生高度相似的网络。这一核心局限警示我们，LNM作为研究脑障碍背后不同生物网络的方法需谨慎使用。
本研究为开展此项分析，主要运用了几个关键技术方法：1) 系统文献综述与数据提取：对2015-2025年间201项LNM相关研究（涵盖102个LNM网络）进行了系统性回顾，提取已发布的LNM图、病灶数据集及坐标信息。2) LNM流程的数学形式化与压缩：将LNM标准流程（病灶映射、基于规范数据集计算病灶FC图、组分析）表达为线性矩阵乘法（LNM = Σ(M × C)），其中M为病灶矩阵，C为规范组平均功能连接矩阵。该压缩方法将计算时间从10-12小时大幅缩短至10秒以内，并经验证与标准工具（如Lead-DBS）结果高度一致（平均 r=0.96）。3) 空间随机化与零模型分析：采用旋转检验（spin test）、BrainSMASH生成零模型以及连接随机化等多种策略，评估LNM网络与随机病灶、混合病灶或随机化连接矩阵所得网络之间的相似性。4) 网络分析：计算规范连接矩阵C的行求和向量（节点度），并分析其与已发表LNM图的空间相关性；同时，采用模块化算法识别静息态网络，并构建线性回归模型，用连接矩阵C的基本属性（如皮层/皮层下度、模块化结构、功能梯度）解释LNM图的方差。
研究结果揭示了LNM方法的核心局限及其表现
LNM网络高度相似且非特异性
对已发表LNM网络的分析显示，不同疾病（如PTSD与帕金森病认知衰退）的LNM图之间存在高度空间相关性（例如r=0.73）。更为关键的是，即使对病灶进行空间随机化（旋转）、使用混合症状的病灶集或完全随机的合成病灶，所产生的LNM图与原始疾病相关的LNM图也表现出极高的相似性（r值在0.73-0.95之间）。同样，对规范连接矩阵C进行连接随机化（保持节点度）后，LNM结果依然与原始结果高度相似（例如，忽略综合征LNM图r=0.66，ASD的LNM图r=0.94）。对102个LNM网络的调查发现，双侧岛叶、ACC和额极等区域在高达74%的报告中出现，存在广泛重叠。
LNM程序可压缩为对规范矩阵C的线性采样
研究团队证明，标准的LNM流程可以压缩为一个简洁的线性矩阵运算：LNM = Σ(M × C)。其中，M是表征所有患者病灶位置的病灶矩阵，C是规范组平均功能连接矩阵。这一形式化揭示，当病灶集（M）覆盖大脑足够多区域（即近似单位矩阵I）时，LNM结果将收敛于矩阵C的行求和向量，即节点的功能连接度（degree）。模拟表明，仅需≥10个空间异质性病灶，LNM图即开始近似C的度分布（r>0.44）；对于LNM研究中典型的20-25个病灶，相关性更高（r>0.62）。即使对于空间重叠的病灶，LNM图也主要反映了所选种子区域固有的FC模式或其行诱导子图（Cm）的求和。对于症状网络映射（sLNM）变体，其计算（sLNM = sv × (M × C)）同样受限于矩阵C的潜在因子（如主成分PC1，与度重叠|r|=0.82），导致结果仍与C的基本属性对齐。
实证LNM图系统性反映连接矩阵的基本属性
实证分析验证了上述预测。计算所用规范数据集（GSP1000）的组平均连接矩阵C的度图，并与一系列已报告的LNM网络进行相关分析。结果显示，众多LNM网络（如成瘾、忽略综合征、意志中断、精神分裂症、双相情感障碍、强迫症等）与C的度向量均存在强关联（r值范围0.50-0.97，均P<0.001）。sLNM衍生的网络（如成瘾缓解、多发性硬化抑郁风险、TMS/DBS靶点网络）也显著带有度的痕迹（P<0.001），并且与C的第一主成分（PC1）高度相关（|r|=0.77-0.89）。即使是小样本、局灶性病灶（如失语症、偏头痛、妄想性误认）或高度集中的DBS/TMS靶点产生的LNM图，也显示出度的显著影响。回归模型进一步表明，LNM图中93%的方差可由C的几个基本属性（度、模块化结构、功能梯度）解释，sLNM图也有79%的方差得以解释，剩余方差 within fMRI和LNM数据的预期噪声水平内。
LNM的统计程序存在局限性
研究还讨论了LNM中常用的统计检验（敏感性检验、特异性检验、联合检验）的有效性。由于规范数据集庞大，敏感性检验（体素水平t检验）通常会导致广泛显著性。特异性检验（与来自其他疾病的随机病灶比较）由于随机病灶的LNM也收敛于度分布，实际上重复检验了与敏感性检验相似的信号，缺乏统计独立性。联合检验因此容易通过，即使病灶重叠程度很低（Dice系数=0.08时已有10%集合显著；Dice=0.16时达64%）。
研究结论与意义
本研究通过系统的数学推导和实证分析，揭示了病灶网络映射（LNM）框架存在的一个根本性方法学局限：其本质是重复采样同一规范功能连接矩阵（C），导致其结果系统性收敛于该矩阵的基本属性（如节点度），而非识别出真正疾病特异性的脑环路。这解释了为何不同神经精神疾病背景下报告的LNM网络表现出惊人的相似性。
这一发现具有深远意义。首先，它对大量基于LNM推导出的疾病网络和环路的特异性提出了强烈质疑，表明这些网络可能大部分是非特异性的，并不能准确反映真实的疾病特异性生物网络。其次，对于日益增多的基于LNM指导经颅磁刺激（TMS）和深部脑刺激（DBS）等治疗靶点选择的研究和实践提出了警示，因为这些“特异性”靶点可能主要反映的是规范连接数据的平均信号。研究强调，LNM网络的收敛是数学程序的必然结果，而非其与大脑枢纽或复杂连接架构对应的生物学证据。
尽管LNM存在这些局限，但将脑组织异常与行为结局联系起来的研究方向本身仍是神经科学的核心。未来的努力应侧重于从第一性原理出发，结合真实患者病灶和计算机模拟，修订网络映射领域，开发新一代方法，以更可靠地识别脑区及其网络动力学在神经精神疾病中的作用，最终推动网络水平方法向临床应用的转化。这项工作促使学界重新审视疾病异质性，并强调了在将网络映射结果转化为临床干预前进行严格方法学评估的重要性。
