《Neuropsychopharmacology》：Synaptic effects of interleukin-6 on human iPSC-derived dopaminergic neurons
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本研究针对炎症因子IL-6如何诱发抑郁症多巴胺系统功能障碍的机制空白，利用健康人iPSC分化的多巴胺能神经元，首次揭示IL-6在雌雄神经元中引发截然不同的突触反应：雌性神经元呈现多巴胺释放减少、神经元放电抑制、突触小泡运输减速等缺陷，而雄性神经元则通过上调MIAT介导突触小泡密度和转运速度的代偿性适应。JAK抑制剂巴瑞替尼可逆转雌性神经元的炎症损伤。该研究为炎症相关性抑郁的性别差异化治疗提供新靶点。
当人体遭遇持续压力或免疫挑战时，炎症因子会像警报信号一样涌入大脑，其中白细胞介素-6（IL-6）尤为引人关注。既往研究发现，血液中IL-6水平升高的抑郁症患者常出现快感缺失、动机不足等典型症状，这与大脑奖赏中枢——腹侧纹状体多巴胺功能下降密切相关。然而，IL-6究竟如何“远程操控”多巴胺能神经元，导致突触传递紊乱？这一问题如同迷雾笼罩在神经精神疾病研究领域。更值得注意的是，女性抑郁症患病率约为男性的两倍，且常伴随更严重的炎症反应，但背后的细胞机制至今未明。
为揭开这一谜题，埃默里大学的研究团队在《Neuropsychopharmacology》发表最新成果，利用健康志愿者捐献的体细胞重编程为诱导多能干细胞（iPSC），再定向分化为腹侧中脑多巴胺能神经元，构建了人源化的炎症-多巴胺系统研究模型。通过精准干预IL-6浓度并结合多组学分析，他们发现雌雄神经元对炎症的反应存在显著分野：IL-6会显著抑制雌性神经元的突触功能，而雄性神经元却能通过激活内在代偿机制抵御损伤。这种性别差异性调控的关键钥匙，竟隐藏在一个名为MIAT的长链非编码RNA（lncRNA）中。
研究主要采用以下关键技术：
- 1.
人iPSC向多巴胺能神经元定向分化技术；
- 2.
酶联免疫吸附试验（ELISA）与高效液相色谱（HPLC）检测细胞外多巴胺浓度；
- 3.
多电极阵列（MEA）记录神经元电活动；
- 4.
透射电镜（TEM）量化突触小泡密度与形态；
- 5.
延时成像追踪VMAT2-EGFP标记的突触小泡运动；
- 6.
批量RNA测序与单细胞RNA测序（snRNA-seq）数据整合分析；
- 7.
CRISPR-Cas9基因编辑构建MIAT敲除细胞系。
IL-6抑制雌性多巴胺能神经元的突触功能
通过ELISA检测发现，IL-6处理24小时后，雌性神经元细胞外多巴胺释放量显著降低，而雄性神经元无显著变化。MEA记录进一步显示，雌性神经元的加权平均放电频率、簇状放电频率等电活动参数均被IL-6抑制，且JAK抑制剂巴瑞替尼可逆转该效应（图1E-F）。这表明IL-6通过JAK-STAT通路特异性削弱雌性神经元的兴奋性与递质释放能力。
转录组层面揭示炎症反应的性别差异
RNA测序分析发现，基线状态下雌性神经元已高表达天然免疫反应、突触信号相关基因。IL-6刺激后，雌性神经元呈现JAK-STAT通路及T细胞活化等相关通路的广泛上调，而雄性神经元转录组变化微弱（图2）。单样本富集分析（SLEA）证实雌性神经元在IL-6处理后免疫相关通路的激活程度更高。
突触小泡运输与定位的性别二态性
延时成像显示，IL-6使雌性神经元中VMAT2标记的突触小泡运动速度显著减慢，而雄性神经元中小泡运动反而加速。透射电镜发现雌性神经元突触前膜区的停靠小泡密度下降，雄性神经元则出现终端小泡密度增加、直径减小的代偿现象（图3）。突触前标志物Synapsin1（SYN1）的免疫染色进一步显示，仅雄性神经元在IL-6刺激后突触终末密度增加。
lncRNA MIAT介导性别特异性炎症应答
基线状态下雄性神经元MIAT表达量显著高于雌性，IL-6刺激后雄性神经元MIAT下调而雌性上调。通过CRISPR-Cas9敲除雄性神经元中的MIAT基因后，原本对IL-6的耐受性消失，出现多巴胺释放减少、电活动抑制、停靠小泡密度下降等典型缺陷（图4）。机制上，MIAT调控多巴胺转运体（DAT）、突触体相关蛋白23（SNAP23）及IL-6受体（IL-6R）的表达，从而影响炎症信号传导与突触可塑性（图5）。
该研究首次在人类iPSC来源多巴胺能神经元中揭示了IL-6通过lncRNA MIAT调控突触功能的性别差异机制，为理解女性抑郁症高发提供了细胞层面的解释。更重要的是，JAK抑制剂巴瑞替尼对炎症诱导的突触损伤的逆转作用，为开发针对炎症性抑郁的性别差异化疗法提供了直接实验依据。未来通过构建抑郁症患者来源的神经元模型，并引入小胶质细胞等免疫组分，将更完整地模拟大脑中炎症-神经互作的复杂图景，推动精准精神病学的发展。
