《Scientific Reports》：Putative long range mossy fiber sprouting and regional cytochrome c oxidase alteration in the hippocampus of patients with mesial temporal lobe epilepsy
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本研究针对药物难治性颞叶内侧癫痫(MTLE)的发病网络机制，探讨了海马苔藓纤维(MF)异常发芽及能量代谢改变的关键病理特征。研究人员通过免疫组织化学方法发现MTLE患者海马内分子层(iML)存在αSMA阳性的长程MF发芽现象，并首次揭示下托(subiculum)区域细胞色素c氧化酶活性增强。该研究为理解MTLE的神经网络重构和代谢异常提供了新的视角，对开发靶向治疗策略具有重要意义。
在神经科学领域，颞叶内侧癫痫(MTLE)作为最常见的药物难治性癫痫类型，长期以来困扰着临床医生和研究人员。这种疾病最典型的病理特征当属海马硬化——即海马特定区域神经元的显著丢失。然而，令人困惑的是，为何这种局部病理改变会引发整个大脑网络的异常放电？近年来的研究逐渐揭示，MTLE实际上是一种分布式网络障碍，其中海马内部及其与外部脑区的连接重构可能扮演着关键角色。
传统观点认为，苔藓纤维(MF)的发芽（即颗粒细胞轴突异常生长至内分子层）是MTLE的重要病理特征，这些异常连接形成的兴奋性回路被认为是促进癫痫反复发作的结构基础。但更引人深思的是，相对保留完好的下托(subiculum)区域，作为海马信息输出的主要门户，如何在癫痫网络中发挥作用？同时，能量代谢异常是否参与其中？这些悬而未决的问题促使研究人员展开了深入探索。
值得一提的是，研究团队此前有一个意外发现：在人脑海马苔藓纤维末梢存在α-平滑肌肌动蛋白(αSMA)的特异性表达。这一线索如同黑暗中的曙光，为追踪苔藓纤维的异常生长提供了新的标记物。基于此，研究团队设计了一项精心对照的研究，旨在系统揭示MTLE中海马神经网络重构和能量代谢改变的完整图谱。
本研究主要采用免疫组织化学技术，对20例MTLE患者手术切除的海马标本和20例尸检对照海马组织进行多标记物分析。通过神经元核抗原(NeuN)和分选蛋白(sortilin)标记评估神经元丢失情况，同时利用αSMA、锌转运蛋白3(ZnT3)和β-分泌酶1(BACE1)等多种标记物交叉验证苔藓纤维发芽现象，并采用细胞色素c氧化酶(COX)免疫标记分析区域性能量代谢变化。
神经元丢失和颗粒细胞弥散
通过NeuN和sortilin的免疫标记，研究团队首先确认了MTLE患者海马组织的典型病理改变：与对照组相比，所有手术切除的海马标本均显示齿状回门区、CA3和CA1区域的显著神经元丢失，同时伴有颗粒细胞弥散现象。这一发现与经典的海马硬化病理特征完全吻合，为后续分析提供了可靠的病理基础。
内分子层苔藓纤维发芽
αSMA、ZnT3和BACE1的免疫标记共同揭示了一个重要现象：MTLE患者海马内分子层(iML)不仅出现明显增宽和染色强度增强，还观察到一条纤维带从CA2、CA1区域向下托方向延伸。这种多标记物共同验证的苔藓纤维发芽模式，强烈提示存在超越传统认知范围的远程轴突生长，为理解癫痫网络扩展提供了形态学证据。
下托区域能量代谢增强
细胞色素c氧化酶(COX)的免疫标记结果显示，MTLE组在内分子层和下托区域的染色强度显著增强。这一发现特别值得关注，因为下托作为海马信息输出的关键节点，其代谢活性增强可能反映该部位在癫痫网络活动中承担着重要角色，同时也提示能量代谢异常可能是MTLE的固有特征之一。
综合研究结果，本文提出了一个创新性的理论框架：在药物难治性MTLE患者的海马结构中，不仅存在局部回路重构（如经典的内分子层苔藓纤维发芽），还可能发生长程的轴突重组，形成从海马本体向下托区域的异常连接。同时，区域特异性代谢增强（特别是下托部位）表明癫痫网络涉及复杂的代谢适应过程。
这一研究的意义在于，它首次将苔藓纤维发芽现象与区域性能量代谢改变联系起来，为理解MTLE的发病机制提供了新的维度。研究发现的长程苔藓纤维发芽提示癫痫网络的重构可能比传统认识的更为广泛，而下托区域代谢增强则凸显了该结构在癫痫活动传播中的潜在重要性。这些发现不仅深化了对MTLE病理生理机制的理解，更重要的是，为开发针对神经网络重构和能量代谢异常的靶向治疗策略提供了新的思路。
值得注意的是，本研究采用的αSMA作为苔藓纤维标记物具有创新性，其与ZnT3、BACE1等多标记物的联合应用提高了病理发现的可靠性。然而，研究也存在一定局限性，如样本量相对有限，且未能完全阐明异常连接的功能意义。未来研究需要结合电生理学方法，进一步验证这些结构性改变的功能后果，从而为MTLE的精准治疗提供更坚实的理论基础。
