《Nature Communications》：Brain-gonad axes harmonize male mating drive and reproductive strategy via steroid hormones
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本研究揭示了雄性动物在性启动状态下，其生殖系统释放的类固醇激素（如果蝇的20-羟基蜕皮酮20E和小鼠的睾酮）通过脑-性腺轴的双向通讯，提升交配驱动力并调整生殖策略的神经内分泌机制。该发现阐明了激素如何动态调控雄性择偶偏好与生殖投资，为理解动物繁殖行为的适应性调控提供了新见解。
在动物界，雄性的求偶行为并非一成不变，它们会像美食家挑剔食材一样，根据潜在配偶的“品质”来调整自己的求偶热情。面对繁殖能力强的年轻雌性，雄性动物通常会展现出更高的交配驱动力；而当伴侣选择有限时，它们是否会降低择偶标准，对繁殖能力较差的雌性也表现出同等的兴趣？这种灵活的求偶策略背后，隐藏着怎样的生理奥秘？长期以来，科学家们知道大脑与生殖系统之间存在着密切的对话（即脑-性腺轴），但对于这条轴线如何主动调控成年雄性的性行为，尤其是交配动机和策略选择，仍知之甚少。发表在《Nature Communications》上的这项研究，首次在果蝇和小鼠中同时揭示了一个精巧的神经内分泌机制：短暂的性兴奋（性启动）会触发一个自我强化的循环，通过生殖系统释放的类固醇激素，提升雄性的交配驱动力，并优化其生殖投资策略，让雄性在“择偶市场”上变得更加积极主动。
研究人员综合运用了行为学分析、神经遗传学操作、激素检测（ELISA）、体内钙成像、组织显微成像等多种关键技术方法。研究以果蝇和小鼠为模型，通过精心设计的性启动范式（如果蝇与生殖器被封住的雌蝇互动、小鼠完成多次插入但无射精的交配）诱导雄性进入高交配驱动力状态。通过酶联免疫吸附试验监测了性启动后果蝇血淋巴中的20-羟基蜕皮酮(20E)以及小鼠血清中的睾酮水平变化。利用遗传学工具（如GAL4/UAS系统）特异性操控特定神经元（如P1神经元、Crz神经元、Dsk神经元）的活动或敲低特定基因（如激素受体基因），并结合行为学观察，解析了控制激素释放和交配行为的神经通路。采用GCaMP7s钙成像技术记录了性启动或激素刺激下特定神经元（如P1神经元、Crz神经元）的活性变化。对生殖组织（如果蝇的射精管EB、雌性生殖道）进行解剖和显微成像，量化了交配栓大小、精子存储等情况。体外实验分析了交配栓主要蛋白成分PEBme的相变行为。
Male animals prefer females with high fecundity
研究人员首先确认了雄性动物确实偏爱高繁殖力的雌性。在果蝇中，无论是w1118品系还是野生型CS品系的雄性，对处于最佳繁殖期（5-7日龄）的雌蝇表现出比年老雌蝇（35-45日龄）更高的求偶指数。类似地，雄性小鼠对年轻雌鼠（8-10周龄）的交配强度也显著高于对年老雌鼠（25-29周龄）。这表明评估和选择基于繁殖潜力的配偶是跨物种的保守能力。
Males' mate preference is regulated by sexual priming
关键的发现是，这种“择偶品味”受到性经验的调节。当雄性果蝇或小鼠经历一段性兴奋但未射精（即性启动）后，它们对次优配偶（年老雌性）的交配驱动力显著增强。启动后的果蝇对年老雌蝇的求偶指数变得与对最佳雌蝇无异，并且在竞争性交配实验中表现出更强的竞争力。启动后的雄性小鼠对年老雌鼠的交配强度也提升到与对最佳雌鼠相当的水平，尽管对最佳雌鼠的最终交配强度未进一步增加，但开始交配的潜伏期缩短了，暗示其交配驱动力确实全面提升了。这表明性启动诱导了一种更高的交配驱动力状态，降低了雄性对配偶的挑剔程度。
Steroid hormones boost males' mating drive
那么，性启动引发交配驱动力提升的分子基础是什么？研究将目光投向了类固醇激素。在果蝇中，性启动后，血淋巴中的主要类固醇激素20-羟基蜕皮酮(20E)水平升高。进一步发现，20E来源于雄性生殖系统（如睾丸、储精囊、射精管等），并在性启动过程中被释放。直接给果蝇喂食20E，能模拟性启动的效果，增强其对次优配偶的求偶动力和竞争力。同样，在雄性小鼠中，性启动后血清睾酮水平升高，皮下注射睾酮也能使雄性小鼠对年老雌鼠表现出更强的交配动机。这表明，生殖系统释放的类固醇激素是驱动交配动机提升的关键信使。
20E activates P1 neurons to regulate male flies' mating drive
在果蝇大脑中，特异性控制雄性交配驱动力的是P1神经元。研究人员发现，20E正是通过作用于P1神经元来发挥功能的。两种20E受体中，核受体EcR可能参与P1神经元的发育和基础功能，而G蛋白偶联受体DopEcR则介导了性启动诱导的交配驱动力提升。遗传学实验表明，在P1神经元中敲低DopEcR，会阻断性启动带来的高交配驱动力。钙成像实验进一步证实，生理浓度的20E能够以剂量依赖的方式激活P1神经元，而这种激活效应在敲低DopEcR后消失。这表明，性启动释放的20E通过DopEcR受体激活P1神经元，从而提升交配驱动力。
A brain-gonad axis controls 20E released from the male reproductive system
接下来，研究探索了性启动过程中，大脑如何指令生殖系统释放20E。作为交配行为整合中心的P1神经元，其热遗传激活足以在不发生任何性行为的情况下诱导20E从生殖系统释放。进一步研究揭示了连接P1神经元与生殖系统的神经通路：P1神经元的下游是表达Drosulfakinin (Dsk) 神经肽的神经元，Dsk神经元通过其受体CCKLR-17D3作用于腹神经索中的Crz（corazonin）神经元。Crz神经元再通过其投射到生殖系统的CrzR神经元，控制20E的释放。阻断这条通路上的任何一环（如抑制Crz神经元或敲低Crz神经元上的CCKLR-17D3），都会抑制性启动引发的20E释放。至此，一个完整的脑-性腺轴浮出水面：性启动时，P1-DSK-Crz通路自上而下地指令生殖系统释放20E；释放的20E又反馈作用于大脑，通过DopEcR激活P1神经元，提升交配驱动力。
Males' sexual arousal is correlated with their reproductive strategy
这种性启动诱导的交配驱动力提升有何生物学意义？研究发现，与未经启动的雄性相比，年老雌性与启动后的雄蝇交配后，在交配首日产卵量有所提升。这意味着提升的交配驱动力可能通过增加生殖投资，改善了与次优配偶交配的繁殖成效。
Males with priming invest more mating plug in sub-optimal mates
对生殖策略的深入分析发现，雄性会根据配偶质量调整投资：面对年老雌性，未经启动的雄性分配的交配栓（mating plug）较小。交配栓是精液中的重要凝胶成分，有助于雌性体内精子储存和防止精子流失。年老雌性体内较小的交配栓导致其更快地排出交配栓，这可能解释了其精子储存量和最终产卵量较低的原因。而性启动后的雄性，则会增加对年老雌性的交配栓投资，使交配栓大小接近对最佳雌性的水平。同样，在雄性小鼠中也观察到类似的模式：年老雌鼠体内的交配栓较轻，而经历性启动的雄性小鼠会增加对年老雌鼠的交配栓分配。这表明，在高交配驱动力状态下，雄性通过调整交配栓这种非精子成分的投资，来优化其生殖策略。
Ejaculatory bulb emission contributes to mating plug allocation
交配栓主要成分PEBme由雄性射精管（ejaculatory bulb, EB）分泌。研究发现，性启动过程中，雄性果蝇的EB会膨大，意味着交配栓蛋白在交配前已预先分泌并储存在管腔中。重要的是，上述发现的P1-DSK-Crz脑-性腺轴同样控制着EB的膨大。预先准备的交配栓材料若长时间储存，其蛋白成分PEBme可能在EB内形成有害的沉淀和聚集。因此，性启动后对次优配偶增加交配栓投资，不仅可能提升繁殖成效，也避免了生殖材料的浪费和潜在的对雄性生殖器官的损害。
The brain-gonad axis coordinates male reproductive investment
综上所述，研究揭示了一个完整的神经内分泌环路：性启动通过P1-DSK-Crz（通过CCKLR-17D3）这条脑-性腺轴，指令生殖系统释放20E并准备交配栓材料；释放的20E通过DopEcR受体反馈激活P1神经元，提升交配驱动力；增强的交配驱动力促使雄性对次优配偶也进行交配，并增加交配栓投资，从而最大化生殖成功率，同时避免预先准备的生殖材料浪费。
这项研究的重要意义在于，它首次清晰地揭示了脑-性腺轴在成年雄性动物中通过类固醇激素双向通讯，动态协调交配动机与生殖策略的完整机制。研究不仅阐明了激素快速调控性行为的细胞机制（20E通过GPCR DopEcR快速激活神经元），还揭示了神经系统对生殖系统进行“自上而下”调控的详细神经通路（P1-DSK-Crz轴）。跨物种（果蝇、小鼠）的平行发现提示，这种通过激素协调交配动力与生殖投资的策略可能在动物界具有保守性。研究结果深化了我们对动物繁殖行为可塑性调控的理解，也为探究其他物种包括人类性行为的神经内分泌基础提供了新框架。对交配栓等非精子成分在生殖投资中重要性的强调，挑战了传统上过于关注精子的视角，揭示了雄性繁殖策略的复杂性。
