TMEM110通过调控TRPML1构象维持内溶酶体稳态并防止线粒体DNA泄漏与病理性自身DNA加工

《Nature Communications》：Tmem110 regulates the conformation of TRPML1 to maintain endolysosomal homeostasis and prevent mitochondrial DNA leakage and pathological self-DNA processing

为解决创伤性脑损伤后异常释放的线粒体DNA如何逃逸溶酶体降解并触发cGAS-STING通路介导的全身性自身免疫损伤问题，研究人员开展TMEM110调控TRPML1离子通道构象与溶酶体钙稳态的主题研究，发现TMEM110缺失会导致溶酶体Ca2+超载、膜稳定性破坏及mtDNA胞质泄漏，进而通过cGAS-STING通路诱发I型干扰素相关多器官功能障碍；该研究揭示了内质网-溶酶体互作在维持自身核酸稳态中的关键作用，为创伤后免疫紊乱提供了新的治疗靶点。

　　

当大脑遭受剧烈撞击时，不仅局部神经细胞会死亡，还可能引发远隔器官的连锁损伤——这种被称为创伤性脑损伤相关多器官功能障碍综合征（TBI-MODS）的临床难题，长期困扰着危重症救治。近年来研究发现，创伤中大量释放的线粒体DNA（mtDNA）若不能被及时清除，会激活免疫系统攻击自身组织，但溶酶体如何有效降解这些“危险信号”的机制尚不明确。发表于《Nature Communications》的最新研究揭开了这一谜题的关键环节：内质网 transmembrane 蛋白TMEM110通过调控溶酶体钙通道TRPML1的构象，维持溶酶体稳态，从而防止mtDNA泄漏引发的“细胞内战”。

研究团队首先发现，在髓系细胞中特异性敲除TMEM110的小鼠（TMEM110 cKO）遭受TBI后，死亡率显著升高，并出现更严重的肺、肝、肾等多器官损伤。这些小鼠的外周血单核细胞中I型干扰素（IFN-α/β）和干扰素刺激基因（ISG）表达急剧上升，且这种异常免疫激活依赖于胞质DNA传感器cGAS及其下游信号蛋白STING。通过骨髓移植实验证实，TMEM110缺陷的周边单核细胞是驱动免疫紊乱的核心因素。

关键技术方法包括：利用溶酶体膜片钳技术记录TMEM110缺失细胞的离子流变化；构建FRET（荧光共振能量转移）传感器实时监测TRPML1通道构象变化；采用CalipHuor荧光探针同步检测溶酶体内Ca²⁺与H⁺浓度；通过临床队列分析（142例TBI-MODS患者）验证TMEM110表达与预后的相关性。

TMEM110缺失导致溶酶体Ca²⁺超载、膜损伤及mtDNA逃逸

TMEM110缺陷细胞的溶酶体内Ca²⁺浓度升高3.8倍、H⁺浓度降低3.3倍，这种碱化环境抑制了核酸酶DNase II的活性。当单核细胞吞噬外界释放的线粒体（非程序性释放线粒体DNA，URmtDNA）后，溶酶体膜稳定性下降，mtDNA泄漏至胞质中激活cGAS。膜完整性检测显示，TMEM110缺失显著削弱了ESCRT（内吞体分选转运复合体）介导的溶酶体膜修复能力。

TMEM110缺陷细胞中溶酶体Ca²⁺外排热点消失

溶酶体膜片钳实验揭示，TMEM110缺失会导致TRPML1介导的Ca²⁺外流电流减少80%。共聚焦成像显示，野生型细胞中TMEM110与LAMP1⁺溶酶体周围形成的Ca²⁺热点在缺陷细胞中减少70%。通过Ca²⁺螯合剂BAPTA-AM消除热点或采用光热纳米颗粒（PNPs-Ca²⁺）恢复热点实验证实，这些Ca²⁺微区是维持溶酶体酸化和mtDNA降解的关键。

TMEM110诱导TRPML1构象激活并形成Ca²⁺外排热点

免疫共沉淀和结构域映射实验表明，TMEM110通过其C端D/E结构域（第251-273位氨基酸）与TRPML1的第二个跨膜区（TM2，第295-327位氨基酸）直接结合。URmtDNA内吞后，TMEM110触发TRPML1通道的构象变化（TM6结构域打开），促进Ca²⁺外流。点突变实验进一步验证TMEM110的D/E结构域对TRPML1激活不可或缺。

胞质mtDNA逃逸激活STING并解除TMEM110-K/R抑制

在静息状态下，TMEM110的K/R结构域与STING的CDN结构域结合，抑制TRPML1活性。当胞质mtDNA积累激活cGAS产生cGAMP后，STING与TMEM110解离，暴露其D/E结构域进而激活TRPML1。在STING突变体（G207E/R281Q/R284G）中，TMEM110-STING解离障碍导致溶酶体功能持续异常。

天然STING突变通过TMEM110影响溶酶体稳定性

在模拟人类STING相关血管病（SAVI）的小鼠模型中，STING^G207E突变体在TBI后死亡率高达90.9%。研究人员设计靶向TMEM110 D/E结构域的mRNA疗法（TM4-5 D/E mRNA-LNP），注射后显著降低突变小鼠的死亡率（37.5%）及器官损伤，证明靶向此通路的治疗潜力。

临床证据 linking TMEM110与TBI-MODS患者溶酶体DNA清除缺陷

对142例TBI-MODS患者的分析显示，病情迁延组（ptTBI-MODS）患者外周血TMEM110^hiCD14⁺单核细胞比例显著降低，且与血浆mtDNA水平呈负相关。低TMEM110表达组患者血清IFN-α/β水平更高、SOFA评分更差，并检测到抗dsDNA等多种自身抗体。

该研究首次揭示内质网蛋白TMEM110作为“溶酶体钙稳态调控器”，通过感知胞质核酸信号反向调节溶酶体功能。一方面，TMEM110通过K/R结构域束缚STING防止其过度激活；另一方面，当mtDNA逃逸至胞质时，其D/E结构域迅速激活TRPML1通道，驱动Ca²⁺外排以维持溶酶体酸性环境，确保mtDNA高效降解。这一反馈机制为理解创伤、自身免疫病及神经退行性疾病中溶酶体-免疫交叉对话提供了新范式，TMEM110-TRPML1轴有望成为干预核酸异常感知相关疾病的新靶标。