《Future Oncology》：Lorlatinib atypical safety profile in ALK-positive aNSCLC: tips for management from an Italian expert panel
劳拉替尼：攻克ALK阳性肺癌的利器与其安全性的艺术
在非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗版图中，针对间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因融合这一驱动突变，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的研发是一场精彩的进化史。劳拉替尼，作为第三代ALK-TKI，凭借其卓越的疗效，尤其是强大的颅内活性和对耐药突变的覆盖能力，正逐渐成为一线治疗的新标准。然而，与它的卓越疗效相伴的，是一个独特且需要精细管理的安全性特征。本文将带你深入了解劳拉替尼的“另一面”，看看专家们如何驾驭其不良反应，确保患者获益最大化。
ABSTRACT
劳拉替尼是一种第三代酪氨酸激酶抑制剂，获批用于ALK阳性晚期非小细胞肺癌的一线和二线治疗。CROWN研究显示，与克唑替尼相比，一线劳拉替尼能显著改善无进展生存期（PFS）和颅内控制，且获益可持续长达5年。由于劳拉替尼具有独特的不良事件特征，本文旨在分析其安全性，重点关注不良事件的发生率、严重程度、发生时间和管理。结合文献证据和意大利专家小组的临床经验，我们概述了一个全面的安全管理框架，以应对劳拉替尼相关的毒性。与劳拉替尼相关的最常见不良事件是高胆固醇血症和高甘油三酯血症，它们在治疗开始早期即出现。CROWN研究的5年分析显示，大多数不良事件发生率随时间推移变化极小。药物和非药物干预能有效解决大多数不良事件；劳拉替尼剂量降低并不影响其疗效。所提出的安全管理框架强调患者准备和定期监测以预测不良事件发生，指明了针对特定不良事件的干预措施、缓解策略和多学科协作，以优化结局。劳拉替尼的毒性总体上是可预测和可管理的；该安全框架为临床医生在实践中进行恰当管理提供了实用指导。
1. 引言
肺癌预后差，其中NSCLC占80%以上。ALK基因突变见于3-7%的NSCLC患者。尽管第一、二代ALK-TKI（如克唑替尼、阿来替尼、布格替尼等）是有效的治疗选择，但耐药问题，特别是对第二代TKI的耐药，构成了治疗挑战。劳拉替尼作为一种强效的第三代ALK-TKI，其关键优势在于：i) 对第二代TKI耐药相关的ALK突变（如G1202R）仍保持活性；ii) 具有更高的血脑屏障穿透性，对脑转移瘤有强大的颅内活性。
基于CROWN III期临床试验的压倒性证据，劳拉替尼相比克唑替尼显示出显著优越的疗效，尤其是在初治患者中。5年随访数据显示，劳拉替尼组的中位PFS尚未达到，而克唑替尼组为9.1个月；5年PFS率分别为60%和8%。劳拉替尼组患者在5年内保持无脑转移的概率高达96%。间接比较和网络荟萃分析也支持劳拉替尼一线使用在延长PFS方面优于阿来替尼和布格替尼。因此，劳拉替尼有望成为临床实践中的新一线标准治疗。
然而，劳拉替尼治疗携带着独特的安全性特征，一些特定的不良事件需要肿瘤学家向患者和照护者提供详细信息和关注。本综述旨在全面总结与劳拉替尼相关的不良事件，强调其毒性的整体可预测性和可管理性，特别是在一线治疗背景下。
2. 劳拉替尼安全性特征与管理：临床试验数据
劳拉替尼引起的不良事件谱是异质性的，并不完全与其他TKI的安全性特征重叠。在I/II期研究中，劳拉替尼的3级或4级不良反应包括高胆固醇血症、高甘油三酯血症、水肿、周围神经病变等。其中，高胆固醇血症和高甘油三酯血症似乎与劳拉替尼的使用特别相关。中枢神经系统不良事件也与劳拉替尼有关，尽管在其他ALK-TKI治疗的患者中也有观察到。
2.1. 来自CROWN研究的数据：一线劳拉替尼
CROWN研究是评估一线劳拉替尼疗效和安全性的关键试验。在经过18.3个月、36.7个月和最新的60.2个月（5年）随访后，其安全性数据保持稳定。所有接受劳拉替尼治疗的患者都经历了至少一种不良事件。
在初始分析中，任何级别的最常见不良事件包括高胆固醇血症（70%）、高甘油三酯血症（64%）、水肿（55%）、体重增加（38%）和周围神经病变（34%）。任何级别的最常见CNS不良事件是认知效应（21%）和情绪效应（16%）。值得注意的是，对CROWN研究数据的事后分析发现，劳拉替尼组发生的大多数CNS不良事件（62%）无需干预即可管理，其中53%自行缓解。仅2%的病例因2级和3级意识模糊导致永久停药。
在严重程度方面，最常见的≥3级不良事件是高胆固醇血症（16%）和高甘油三酯血症（24%）；其他常见的≥3级不良事件包括体重增加（17%）和高血压（10%）。≥3级CNS不良事件发生率普遍较低。
最新的5年分析显示，与初始分析相比，大多数非CNS不良事件的发生率仅有微小变化（增加2%或更少），未发现新的安全信号。尽管劳拉替尼组的高脂血症发生率远高于克唑替尼组，但两组任何级别心血管不良事件的发生率相似（均为28%），这表明劳拉替尼引起的高脂血症在短期内并未增加心血管并发症风险。
2.2. 劳拉替尼安全性特征：总体考量
长期安全性数据表明，高胆固醇血症、高甘油三酯血症、水肿、体重增加和周围神经病变是最常观察到的不良事件，CNS不良事件也在相当一部分患者中出现。有趣的是，与主要用于二线或后线治疗的B7461001研究相比，一线CROWN研究中某些不良事件（如高胆固醇血症、认知效应）的发生率较低，这可能提示一线使用劳拉替尼可能具有更安全的风险特征。
不同种族人群对CNS不良事件的易感性可能存在差异，非亚洲人群的认知和情绪效应发生率似乎高于亚洲人群，但其机制尚待阐明。
不良事件的发作时间因类型而异。高胆固醇血症和高甘油三酯血症等代谢性不良事件通常在开始劳拉替尼治疗后两周内出现。而体重增加和周围神经病变等其他副作用通常出现较晚（中位时间分别为112天和104.5天）。CNS不良事件，如认知效应，首次出现的中位时间为154.5天，范围从治疗开始后4天到1307天不等。
2.3. 劳拉替尼安全管理
在临床试验中，通过劳拉替尼剂量调整（降低或暂时中断）成功管理了不良事件。在5年随访中，因任何级别不良事件导致劳拉替尼暂时中断、剂量降低和永久停药的比例分别为62%、23%和11%。
特别关注点在于高脂血症和CNS不良事件的管理。高脂血症优先通过使用 concomitant medications（如他汀类药物或其他降脂药）而不调整劳拉替尼剂量来管理（68%的病例）。相反，只有14%的CNS不良事件仅通过 concomitant medications 管理。
重要的是，劳拉替尼在剂量降低后仍能保持其疗效。研究证实，早期劳拉替尼剂量降低（治疗开始16周内）并不影响12个月PFS率。5年数据进一步证实，剂量降低对中位PFS和颅内进展时间没有影响。
与克唑替尼相比，劳拉替尼治疗与更高的暂时中断率（62% vs. 48%）和剂量降低率（23% vs. 1%）相关，而永久停药率在两组间具有可比性。
3. 真实世界研究中的劳拉替尼安全性特征与管理
多项真实世界研究调查了劳拉替尼在ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者中的有效性和安全性，但其一线使用的研究仍然有限。经历至少一种任何级别不良事件的患者比例差异很大。高脂血症，特别是高胆固醇血症，是最常见的不良事件之一（28%–81.5%的患者），严重（≥3级）病例报告高达15.4%。真实世界中CNS不良事件的发生率低于临床试验。
真实世界中劳拉替尼剂量降低和停药的比例在不同研究中差异很大。剂量降低并未对PFS或总生存期产生负面影响。
上市后药物警戒数据为了解劳拉替尼相关的罕见或意外不良事件提供了关键信息，例如迁移性血栓性静脉炎、放射性坏死、心包积液和肺动脉高压。这些发现强调了上市后数据在补充临床试验证据方面的价值。
4. 患者的劳拉替尼体验：患者报告结局数据
在CROWN研究中，使用患者报告结局评估生活质量。接受劳拉替尼治疗的患者在全球生活质量和情绪功能评分方面相比克唑替尼组有显著改善。劳拉替尼组患者在多种症状评分（如疲劳、恶心、失眠等）上改善程度更大。尽管认知功能评分在发生CNS不良事件的患者中有下降趋势，但情绪功能评分随时间推移在有无CNS不良事件的患者中均有改善。
真实世界研究中也观察到了生活质量的改善。
5. 临床实践中劳拉替尼不良事件的管理：当前建议与意大利专家小组的意见
一份全面的劳拉替尼相关不良事件管理实用指南提出了一个四步法：1) 准备：在开始劳拉替尼治疗前对患者（和照护者）进行准备；2) 监测：开始劳拉替尼治疗后监测患者；3) 管理：根据当前建议管理任何新出现的不良事件；4) 重新评估：定期重新评估患者直至症状改善。
5.1. 准备
此阶段至关重要，需告知患者和照护者可能发生的不良事件类型及时间线。医患之间开放的沟通为最佳安全管理铺平道路。应进行基线评估，包括神经和心血管评估、实验室测量、合并症和合并用药评估。
作者建议：鼓励患者通过增加体育活动和采用均衡饮食来改善生活方式，作为预防潜在不良事件的措施。
5.2. 监测
开始劳拉替尼治疗后，需在每次随访时仔细监测患者，评估任何潜在不良事件并确定其严重程度。患者应主动报告认知、记忆和言语能力的任何变化以及周围神经病变症状。
作者建议：尽可能预测不良事件的发生；常规评估结果的任何变化应触发额外评估和/或干预。应加强远程医疗工具的使用，以方便访视间隔期的医患沟通和早期症状 detection。鉴于高脂血症和水肿的中位发生时间早，早期监测至关重要。
5.3. 管理
如果出现不良事件，应启动适当的管理。通常，如果不良事件轻微且不影响患者日常生活，可仅采用缓解策略。然而，对于CNS不良事件和患者认为“烦人”的任何其他不良事件，无论其严重程度如何，都应减少或中断劳拉替尼。
作者建议：彻底的鉴别诊断对于准确识别和管理不良事件至关重要。心血管风险应在基线时评估并在治疗期间通过定期血压和血脂测量进行监测，必要时咨询心脏病专家。
5.4. 重新评估
经历不良事件需要劳拉替尼剂量降低的患者应每月重新评估，以确定是否需要进一步调整剂量。
作者建议：劳拉替尼相关不良事件的动力学可为临床医生和患者提供有用的时间线，以指导监测访视和重新评估。在治疗头6个月内应进行频繁的血液检查和体格检查。
5.5. 缓解劳拉替尼不良事件的策略
高脂血症：一旦血脂水平达到1级毒性，就应开始他汀类药物治疗。只有在最大降脂治疗失败的情况下才考虑劳拉替尼剂量降低。
水肿：应评估其对患者日常生活的影响。对于症状烦人的患者，建议暂时中断劳拉替尼；若症状改善，可在降低剂量后重新引入。
体重增加：基线体重增加20%或以上可能需要管理策略。除非生活方式改变未能减轻体重相关不适，通常不建议降低劳拉替尼剂量。
周围神经病变：轻度症状可采用生活方式改变和药物干预；烦人的神经病变应暂时中断劳拉替尼直至症状改善。
CNS不良事件：一旦出现，即使不特别烦人，也应立即暂停劳拉替尼。如果剂量调整后CNS症状无改善，应将患者转诊给精神科医生或神经科医生。
药物相互作用：应注意与CYP3A诱导剂或抑制剂的潜在相互作用。
作者建议：必要时应使用降压药以最大限度降低心血管风险。为管理体重增加，患者应咨询营养师。不良事件应优先使用缓解策略结合劳拉替尼剂量降低来管理。在停药前应考虑咨询其他专家。
6. 结论
对临床试验安全性数据的叙述性回顾表明，大多数劳拉替尼相关不良事件通常是可预测、可管理和可逆的，尤其是在持续应用适当的监测和支持策略时。CROWN研究的长期疗效数据以及间接比较和真实世界研究支持这一观点：劳拉替尼的安全性特征是需要深入分析的一个关注点，但除非有明确禁忌症，并不妨碍其作为ALK阳性晚期非小细胞肺癌的一线治疗选择。
劳拉替尼的益处通常大于其风险，这在临床试验和真实世界研究中剂量调整或中断的需求不频繁中得到证明。实用策略为确保患者参与和最小化不良事件影响提供了指导。预防和预测不良事件应是劳拉替尼治疗期间的重中之重。通过密切监测患者，临床医生应力求预测不良事件的发生并进行适当干预。应在个案基础上仔细评估患者后选择劳拉替尼。
7. 未来展望
未来几年，ALK阳性非小细胞肺癌的治疗格局预计将显著演变。越来越多的真实世界证据将为劳拉替尼和其他ALK-TKI的长期安全性特征提供宝贵见解。数字健康工具有望在实时不良事件监测中发挥关键作用。此外，人工智能将增强预测不良事件风险和优化患者管理的能力。对患者中心护理的更强烈关注将确保治疗相关毒性得到有效管理，患者结局最大化。
文章亮点
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劳拉替尼的安全性特征是独特的。临床试验和真实世界研究的分析表明，其相关不良事件通过适当的干预措施是可预测和可管理的。
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意大利专家小组概述的安全管理框架为临床医生提供了可操作的策略，以应对劳拉替尼治疗期间可能出现的的不良事件。
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该框架通过强调开放沟通、主动监测、个性化干预、定期随访和多学科协作，支持劳拉替尼安全地融入ALK阳性晚期非小细胞肺癌的一线治疗。
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本指南使医疗保健提供者能够个性化护理，改善患者结局以及接受劳拉替尼治疗个体的整体生活质量。
