水激活组织粘合贴片：介入术后动脉/心脏创口闭合的新策略

《Nature Communications》：Robust water-activated tissue adhesive patch for arterial/heart wound closure after intervention surgery

本研究针对介入手术中大口径鞘管穿刺点及经心尖穿刺后创口闭合失败率高的问题，开发了一种水激活组织粘合贴片（WAP）。该贴片由聚乙二醇（PEG）衍生物涂层和明胶海绵复合而成，遇血液后快速溶解并原位交联，形成高强度水凝胶，通过机械互锁和巯基-烯点击化学实现湿组织强粘附。WAP在猪模型中成功闭合心脏刺伤、14F股动脉穿刺及20F腹主动脉穿刺创口，耐受爆破压力>300 mmHg，且生物相容性良好，降解周期约9个月。该技术为经血管/心尖介入术后的高效止血提供了新一代闭合装置候选方案。

　　

在心血管与神经系统疾病的治疗中，介入手术已成为关键手段，但术后穿刺点的闭合始终是临床面临的挑战。尤其是大口径鞘管（如14F-20F）穿刺或经心尖穿刺后，由于持续心跳、高压血流及组织动态运动，传统缝合式闭合装置（如ProGlide^?）易失效，而非缝合装置（如Manta、Angio-Seal）存在血管内异物残留致血栓的风险。现有水凝胶贴片虽能粘附湿组织，但难以在活动性出血环境下实现快速、强效密封。因此，开发一种能适应动态湿组织、快速激活且生物安全的闭合材料迫在眉睫。

针对这一难题，浙江大学医学院欧阳宏团队在《Nature Communications》发表研究，提出一种水激活组织粘合贴片（Water-activated tissue adhesive patch, WAP）。该贴片巧妙利用血液中的水分触发粘合：当WAP接触创面时，其聚乙二醇（PEG）衍生物涂层迅速吸水溶解，形成高粘度流体排开血液，使粘附基团与组织充分接触；同时，氧化还原系统（Fe²⁺/KPS）启动自由基聚合，促使PEG分子原位交联，并与细胞外基质（ECM）中的巯基发生共价结合，形成物理互锁与化学键合的双重粘附机制。WAP在猪主动脉上的爆破压力达316 mmHg，远超高血压峰值（180 mmHg），且在大鼠皮下植入实验中展现良好生物相容性，84天内降解约60%。

关键技术方法

研究通过优化PEG衍生物分子量（线性PEGDA-1000与四臂PEGAA-20kDa组合）及氧化还原系统比例（双键:Fe²⁺:KPS=10:1:1），确定最佳配方；采用球磨法制备粘合粉末，通过lap shear测试评估粘附强度；利用离体器官（主动脉、肺、胃）模型验证密封能力；在大动物（猪）模型中建立心脏刺伤、股动脉/腹主动脉穿刺等出血模型，结合超声心动图、组织学及免疫组化（CD206/iNOS染色）分析修复效果。

WAP的构建与优化

WAP的粘附层以丙烯酸酯修饰的PEG（PEGAA）为骨架，结合Fe²⁺/KPS氧化还原系统。研究发现，单一使用高分子量PEGAA溶解慢，而低分子量PEGDA形成的水凝胶脆性高。通过将PEGDA与四臂PEGAA以3:1混合，粘附强度显著提升至105.9 kPa（图2a）。凝胶形成时间需<3秒，以保证在血液环境下完整性达96.9%（图2b-c）。

体外粘附性能

WAP在多种组织（胃、主动脉、肺等）上均展现强粘附性，最高剪切强度达47.1±6.3 kPa（胃组织），优于商用粘合剂（CoSeal、纤维蛋白胶等）（图2g）。与明胶海绵复合后，爆破压力从155.17 mmHg升至227.52 mmHg（图2h）。离体实验中，WAP成功密封主动脉缺损（耐受316 mmHg）、肺漏气及胃液渗漏（附图8）。

生物相容性与降解性

体外细胞毒性实验显示L929细胞存活率>90%。大鼠皮下植入表明，WAP初期吸水膨胀，28天后开始降解，84天时质量保留60%，且纤维包膜厚度从50-100μm（第14天）逐渐消失（图3c），提示良好组织整合。

体内止血效果

在兔股动脉大出血模型中，WAP按压20秒即止血，而明胶海绵或Surgicel均失败（附图11）。猪心脏右心室刺伤后，WAP应用30秒实现完全止血，出血量仅30-50 mL（低于总血量的10%）。术后28天心电图、超声心动图显示心功能稳定，组织学证实创口完全闭合且无显著炎症（图4d-f）。此外，WAP在猪腹主动脉20F鞘管穿刺和股动脉14F穿刺中均实现1分钟内止血，彩色多普勒超声证实血管通畅无血栓（图5c-d）。

股动脉修复结果

术后2-4周组织学显示动脉三层结构完整，无假性动脉瘤。免疫组化发现第2周M1巨噬细胞（iNOS⁺）主导急性炎症，第4周M2巨噬细胞（CD206⁺）增多，提示炎症向修复过渡（图6b-e）。材料降解速度较皮下更快，源于血液中酶解作用。

结论与意义

WAP通过水激活机制将“不利”的血液转化为粘附触发条件，突破了湿组织快速强粘附的技术瓶颈。其>300 mmHg的爆破压力、快速降解特性及兼容大口径鞘管的闭合能力，为介入术后出血控制提供了创新解决方案。结合定制输送装置，WAP有望成为新一代血管及经心尖闭合装置，推动微创手术安全性的提升。