《Behavioural Brain Research》：Valproate-Induced Hormonal and Histological Alterations in PTZ-Kindled Female Rats with a Focus on 5HT1A Receptors
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VPA通过调控5-HT1A受体影响癫痫模型雌鼠的生殖激素和卵巢结构改变。中文摘要：该研究在PTZ诱导的癫痫大鼠模型中评估了5-HT1A受体在VPA诱导的生殖激素和卵巢结构变化中的作用，发现VPA联合5-HT1A拮抗剂加剧了激素紊乱和卵巢损伤，并影响癫痫严重程度。
Mahdieh Shojaei|Samad Nazemi|Bashir Sobhani|Mohammad Rezaei|Javad Rezaei|Elham Khakshour|Mohammad Mohammad-Zadeh
伊朗萨布泽瓦尔医科大学细胞与分子研究中心
摘要
丙戊酸（VPA）是一种广泛使用的抗癫痫药物，但长期使用可能会对生殖系统和激素产生显著副作用，导致男女双方的不孕。尽管VPA能够增加血清素的水平，但具体是哪些血清素受体导致了这些变化仍不清楚。本研究评估了5-HT1A受体在VPA诱导的激素变化和卵巢变化中的作用。实验对象为50只成年雌性Wistar大鼠，分为五组（每组10只）：对照组（生理盐水）、PTZ+生理盐水组、PTZ+VPA组、PTZ+NAD-299（5-HT1A受体拮抗剂）组以及PTZ+VPA+NAD-299组。通过腹腔注射PTZ（剂量为37 mg/kg，每48小时一次）来诱导癫痫发作。研究指标包括癫痫发作的程度、血清中的雌二醇、睾酮和孕酮水平以及卵巢的组织学特征。数据采用单因素方差分析（ANOVA）进行统计处理，并通过Tukey检验进行显著性判断（p<0.05）。结果显示，与对照组相比，PTZ处理组动物的睾酮和孕酮水平升高，而雌二醇水平降低；VPA单独使用会降低这三种激素的水平，而同时使用NAD-299则会进一步加剧这些激素紊乱和卵巢结构变化，如卵泡减少和卵巢壁增厚。从行为学角度来看，VPA将癫痫发作的严重程度控制在1-2级，而5-HT1A受体拮抗剂则增加了发作的强度。这些结果表明，5-HT1A受体拮抗剂与VPA联合使用会加重观察到的激素和卵巢变化。这些发现提示5-HT1A受体的活性可能参与了VPA相关的内分泌和组织变化，而受体阻断则可能导致更严重的生殖系统不良反应。
引言
癫痫是最常见的神经系统疾病之一，全球约有1-2%的人口受到影响。由于癫痫的普遍性和抗癫痫药物（AEDs）的长期使用，管理其伴随的副作用成为首要问题[1],[2]。尽管有多种抗癫痫药物可供选择，但仍有约25-30%的患者存在药物难治性癫痫，这突显了需要探索替代治疗策略和机制研究[3],[4]。癫痫还给全球健康带来了重大负担，进一步强调了改善癫痫控制及相关并发症的重要性[5],[6]。癫痫及其治疗可能导致一些与性别相关的并发症，包括高催乳素血症、下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴紊乱、雄激素水平异常、性腺功能减退以及男性精子异常。患有癫痫的女性中多囊卵巢综合征（PCOS）的发病率显著升高，估计为10%-26%，而普通人群中的发病率仅为8%-13%[7]。这些生殖内分泌紊乱常常导致激素失衡、不孕和性功能障碍[8],[9]。丙戊酸（VPA）作为治疗多种类型癫痫的常用药物，已被发现与多种激素和生殖系统变化相关[10],[11]。关于VPA对激素的影响存在争议：有些研究显示VPA降低了男性睾酮水平[12]，有些则升高了睾酮水平[13]，还有研究认为VPA对睾酮水平没有影响[14]；对于女性而言，VPA通常会降低雌二醇水平[16],[17]，但对其对睾酮和孕酮的影响存在不同观点[18]。VPA的抗癫痫机制之一可能是通过调节血清素活性来实现，包括上调血清素水平和下调5-HT1A受体[19]。血清素信号传导和5-HT1A受体在性激素调节中起着重要作用[20]。因此，本研究旨在探讨5-HT1A受体在VPA处理后动物模型中生殖系统结构和激素变化中的作用。
实验动物和条件
本实验在50只10-12周大的成年雌性Wistar大鼠上进行，这些大鼠来自马什哈德医科大学的动物实验设施，体重约为220±30克。实验环境符合标准实验室要求：温度控制在21-22°C，光照周期为12小时（早上7点开始照明），并且大鼠可以自由摄取食物和饮水。在注射前两天，每天对大鼠进行10分钟的抚摸以帮助它们适应实验环境。
VPA和5-HT1A受体拮抗剂对PTZ诱导的癫痫发作的影响
反复注射PTZ成功地在雌性大鼠中引发了癫痫发作。在PTZ+生理盐水组中，大约在第12-13次注射后出现了全身性癫痫发作，证实了该模型的有效性。预先接受NAD-299处理的动物比PTZ+生理盐水组更早出现严重癫痫发作，表明5-HT1A受体拮抗剂会加剧癫痫易感性。相比之下，VPA处理显著降低了癫痫发作的强度，动物仅表现出轻微的癫痫症状。
讨论
研究结果表明，PTZ诱导的癫痫发作和VPA治疗显著改变了雌性大鼠的生殖激素水平。PTZ+生理盐水组中睾酮水平升高，这与癫痫期间HPG轴紊乱的报道一致[21],[22]。导致睾酮水平变化的机制之一可能是抗癫痫药物诱导了肝脏细胞色素P450酶的活性，从而影响了性激素的代谢[23]。
伦理与参与同意
本研究遵循《赫尔辛基宣言》进行。实验获得了萨布泽瓦尔医科大学伦理委员会的批准（伦理代码：IR.MEDSAB.REC.1399.66）。
作者贡献
MM和SN设计了研究方案；MS、MR和JR负责实验操作和数据收集；BS负责组织学分析；EK协助数据解读和论文撰写；MS起草了论文初稿，MM对最终版本进行了严格审阅。所有作者参与了讨论，阅读了最终版本，并同意论文的提交和发表。
关于论文撰写过程中使用AI辅助工具的声明
在撰写过程中，作者使用了Grammarly工具来改进语法、拼写、清晰度和整体写作风格。使用该工具后，作者对所有内容进行了审核和修改，并对论文的准确性和完整性负全责。
作者贡献声明
Mahdieh Shojaei：撰写初稿、进行实验设计和数据整理。Javad Rezaei：参与实验设计、数据整理。Elham Khakshour：撰写、编辑、验证数据。Mohammad Mohammad-Zadeh：撰写、编辑、监督实验过程、提出研究概念。Mohammad Rezaei：参与实验设计、数据整理。Samad Nazemi：确定研究方法、提出研究框架。Bashir Sobhani：负责数据可视化、验证结果、进行形式化分析。
致谢
本研究得到了萨布泽瓦尔医科大学研究副主席的支持（项目编号：98070）。作者感谢萨布泽瓦尔医科大学的H. Salmani副教授在数据统计分析方面提供的帮助。
重要性说明
丙戊酸（VPA）是一种常用的抗癫痫药物，但其长期使用会带来显著的生殖系统副作用。虽然人们主要关注男性不育问题，但
