《Biological Psychiatry Global Open Science》：Ketamine improves anhedonic phenotypes across species: Translational evidence from the Probabilistic Reward Task
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本研究针对难治性抑郁症（TRD）的核心症状——快感缺失，通过跨物种（人类与大鼠）平行实验设计，利用功能相同的概率奖赏任务（PRT）发现，单次亚麻醉剂量氯胺酮能特异性增强奖赏反应性（表现为反应偏向response bias提升），且在基线快感缺失更严重的个体中改善效应更显著。该研究为氯胺酮的抗快感缺失作用提供了直接行为学证据，揭示了其跨物种保守的神经行为机制，为开发针对快感缺失的新疗法提供了重要转化依据。
在抑郁症治疗领域，难治性抑郁症（Treatment-Resistant Depression, TRD）始终是临床实践中的重大挑战。约30%的抑郁症患者对多种抗抑郁药治疗无效，他们面临更高的住院率和自杀风险，生活质量严重受损。尤其令人困扰的是，快感缺失（anhedonia）——即体验快乐能力丧失——作为抑郁症的核心症状，通常对一线药物（如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，SSRIs）反应不佳。然而，近年来氯胺酮（ketamine）作为一种具有快速起效特性的NMDA受体拮抗剂，为TRD治疗带来了新希望。尽管其临床疗效明确，但氯胺酮究竟通过何种行为与神经机制快速缓解抑郁症状，特别是改善快感缺失，仍不十分清楚。
为揭开这一谜题，研究人员开展了一项创新的跨物种转化研究，成果发表于《Biological Psychiatry Global Open Science》。研究团队推测，氯胺酮可能通过增强奖赏系统的反应性来发挥其抗快感缺失作用。为了验证这一假说，他们在人类TRD患者和具有快感缺失表型的慢性应激大鼠中，使用了功能完全相同的概率奖赏任务（Probabilistic Reward Task, PRT）——一个能够敏感捕捉奖赏学习缺陷的经典范式。在该任务中，受试者需要辨别两个细微差异的刺激（人类看嘴巴长短，大鼠看线条长短），但关键设计在于，对其中一个刺激的正确反应会获得三倍于另一个刺激的奖励机会（富刺激 vs. 贫刺激）。健康个体通常会发展出对富刺激的“反应偏向”（response bias），而快感缺失个体则表现出反应偏向钝化。
研究的关键发现是，单次亚麻醉剂量的氯胺酮能够在24小时内，显著提升TRD患者和慢性应激大鼠的PRT反应偏向，使其恢复至与健康对照组相当的水平。重要的是，这种改善是特异性的，因为它并不伴随任务辨别力（discriminability）的变化，表明氯胺酮精准地作用于奖赏反应性，而非一般的任务表现或注意力。探索性分析进一步揭示，在基线自评快感缺失（SHAPS量表得分较高）更严重的TRD患者中，氯胺酮对行为反应偏向的改善效应更为明显。这项研究首次在跨物种层面提供了氯胺酮快速改善快感缺失行为表型的直接证据，指出了奖赏反应性增强可能是一个关键的、进化上保守的作用机制。
研究人员采用了几项关键技术方法以保障研究的严谨性与转化价值。核心行为学评估工具是概率奖赏任务（PRT），其在人类和大鼠版本中保持了任务结构和奖赏 contingencies（富刺激60% vs. 贫刺激20%）的高度一致性。人类TRD患者（n=18）和健康对照（n=28）来自麦克莱恩医院，在氯胺酮给药前24小时和后24小时完成PRT；大鼠则包括慢性应激诱导的快感缺失模型组（n=10）和未应激对照组（n=10），在应激前、应激后以及氯胺酮给药后2小时和24小时接受PRT测试。药物干预方面，人类接受静脉输注0.5 mg/kg氯胺酮，大鼠接受皮下注射10 mg/kg氯胺酮。数据分析采用线性混合效应模型，重点关注反应偏向和辨别力这两个PRT核心指标的计算。
结果
氯胺酮逆转慢性应激诱导的大鼠奖赏反应性缺陷
在大鼠实验中，慢性应激暴露成功诱导了快感缺失样行为，表现为应激组大鼠在PRT中的反应偏向显著降低。然而，在单次氯胺酮注射后2小时和24小时，应激大鼠的反应偏向均得到显著提升，恢复至应激前基线水平，且与未应激对照组无显著差异。与此相对，氯胺酮对应激大鼠的任务辨别力影响短暂且有限（仅在2小时时有提升），表明其效应并非源于普遍认知功能改善。
氯胺酮提升TRD患者的奖赏反应性并使其正常化
在人类实验中，与健康对照组相比，TRD患者在治疗前的PRT中表现出显著降低的反应偏向，证实了其奖赏反应性受损。在接受首次氯胺酮治疗24小时后，TRD患者的反应偏向显著增加，达到与健康对照组相当的水平。与此对应，健康对照组在不同测试时段间的反应偏向保持稳定。氯胺酮对TRD患者的任务辨别力则无显著影响，再次支持了其效应针对奖赏加工过程。
探索性分析揭示基线快感缺失严重程度与行为改善的关系
进一步分析显示，氯胺酮对反应偏向的改善程度受到基线快感缺失症状的调节。具体而言，在治疗前自评快感缺失（SHAPS得分高）更严重的TRD患者，在氯胺酮治疗后表现出更大的反应偏向增加。这种关联在其他的抑郁症状量表（如HAMD, QIDS, BDI-II）中未发现，提示氯胺酮对奖赏反应性的急性增强作用可能尤其针对快感缺失这一特定症状维度。
结论与意义
本研究通过精心设计的跨物种平行实验，提供了强有力的证据表明，单次亚麻醉剂量的氯胺酮能够快速、特异性地增强奖赏反应性，从而缓解难治性抑郁症和慢性应激模型中的快感缺失表型。研究结果将氯胺酮的抗抑郁作用与一个具体的、可跨物种测量的行为机制——即PRT中的反应偏向——联系起来，克服了转化精神病学中常面临的行为终点不一致的挑战。
在理论层面，该研究指出奖赏反应性增强是氯胺酮发挥快速抗快感缺失作用的一个关键行为机制，这可能涉及前扣带回皮层（ACC）、腹侧纹状体等脑区的功能正常化。在实践层面，研究发现氯胺酮的疗效在基线快感缺失更严重的个体中可能更突出，这为未来的个性化治疗提供了线索。此外，PRT作为客观的行为测量工具，有望应用于未来抗快感缺失新药的临床试验评估中。
总之，这项工作不仅深化了我们对氯胺酮作用机制的理解，而且为开发针对快感缺失这一迄今难以治疗的症状的新方法奠定了重要的行为学基础，其影响可能超越难治性抑郁症，延伸至其他以动机和奖赏加工缺损为特征的精神病理学状态。
