《Brain, Behavior, and Immunity》：Altered gene expression associated with postoperative delirium in patients undergoing surgery and anesthesia
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本研究针对术后谵妄（POD）分子机制不清、缺乏有效干预靶点的问题，通过对599例≥65岁择期手术患者术前及术后第一天外周血进行微阵列基因表达分析，发现术后而非术前基因表达在POD患者中存在显著差异（1063个差异表达基因），富集于中性粒细胞脱颗粒、血小板功能、铁代谢及神经转录调控等通路。该研究为理解POD的免疫失调机制提供了重要线索，对开发早期生物标志物及靶向干预策略具有重要临床意义。
术后谵妄（Postoperative Delirium, POD）是老年患者手术后常见的严重并发症，表现为注意力、认知、情绪状态的急性紊乱，与长期神经认知功能下降、生活质量降低及死亡率增加密切相关。随着全球人口老龄化加剧，手术量逐年上升，POD的防治已成为围术期医学的重要挑战。然而，目前对POD的分子机制了解有限，缺乏特异性预防和治疗手段。炎症反应长期以来被认为是POD的核心机制之一，但外周免疫系统如何参与POD发生发展仍不明确。为此，研究人员开展了目前规模最大的前瞻性基因表达研究，旨在系统揭示POD患者外周免疫细胞的转录组特征。
为阐明POD的分子基础，研究团队利用欧盟资助的多中心前瞻性队列研究BioCog项目，纳入599名认知功能正常、年龄≥65岁的择期手术患者。所有患者在术前和术后第一天采集外周血样本，使用PAXgene血RNA管保存，通过Affymetrix Clariom S人类微阵列芯片进行全转录组表达检测。POD的诊断依据DSM-5标准，并结合Nu-DESC、CAM/CAM-ICU等工具在术后7天内每日两次评估。基因表达差异分析采用多变量线性回归模型，校正性别、年龄、体重指数（BMI）、ASA（American Society of Anesthesiologists）身体状况分级、麻醉时间及手术类型等混杂因素。差异表达基因进一步进行通路富集分析（GO、KEGG、Reactome数据库）。
3.1. 描述队列
队列平均年龄73±5岁，术前MMSE（Mini-Mental State Examination）评分28.6±1.4分，女性占41%。126例（21%）患者发生POD，POD患者年龄更大、麻醉时间更长、ASA分级更高。
3.2. mRNA分析结果
3.2.1. 术前mRNA丰度与POD的关系
术前基因表达在POD与非POD患者间无显著差异，提示POD相关转录改变主要由手术应激诱发。
3.2.2. 术后mRNA丰度与POD的关系
共识别1063个差异表达基因（394个上调、681个下调），包括IFFO2（Intermediate Filament Family Orphan 2）、PPIP5K1（Diphosphoinositol Pentakisphosphate Kinase 1）、CASP7（Caspase 7）、RNF125（Ring Finger Protein 125）、DACH1（Dachshund Family Transcription Factor 1）和HPGD（15-Hydroxyprostaglandin Dehydrogenase）等最显著基因。
3.2.4. 术后mRNA差异的通路分析
差异基因富集于12条通路，其中9条为过度表达，涉及先天免疫系统、中性粒细胞脱颗粒、抗原呈递、血小板黏附、脂氧素合成及RNA代谢等；3条为表达不足，主要与嗅觉转导、感觉感知相关。
3.2.6. 基因本体分析
在生物学过程层面，540个过程过度表达，29个表达不足。无子代的本体包括核小体解组装、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）反应、线粒体铁导入等。细胞组分中，14个无子代复合体过度表达，如三级颗粒膜、血小板α颗粒腔、整合素α4β7复合体等。分子功能层面，磷酸化激酶调节活性等显著富集。
本研究通过大规模前瞻性分析首次系统揭示POD患者术后外周免疫细胞基因表达谱的显著改变，且这些改变与术前状态无关，凸显手术应激的关键作用。差异表达基因富集于中性粒细胞功能、血小板活化、铁代谢及神经相关转录调控等通路，提示POD涉及多系统交互作用。尤其值得注意的是，CASP7（半胱天冬酶7）下调可能通过影响细胞凋亡与神经炎症交叉对话参与POD机制；HPGD（15-羟基前列腺素脱氢酶）上调则提示前列腺素代谢紊乱与氧化应激反应增强。这些发现为理解POD的分子网络提供了新视角，并为未来开发靶向免疫调节疗法奠定基础。研究局限性包括基因本体层次较高、潜在批次效应及性别相关混杂等，未来需结合单细胞测序、脑脊液多组学等进一步验证关键通路。本研究发表于《Brain, Behavior, and Immunity》，为围术期神经免疫研究领域提供了重要数据资源。
