《Brain, Behavior, and Immunity》：Symptomatology of depression and onset of cardiometabolic diseases ? A 7-year follow-up study
编辑推荐：
本研究针对抑郁症异质性与心脏代谢疾病(CMD)关联机制不清的问题，通过7年随访数据发现：非典型能量相关症状(AES)谱与2型糖尿病(T2D)风险显著相关(HR=2.87)，且与糖蛋白乙酰化(Gp)、异亮氨酸(Ile)等CMD相关代谢物及细胞因子-细胞因子受体相互作用通路蛋白显著关联。该研究发表于《Brain, Behavior, and Immunity》，为抑郁症亚型精准预防CMD提供了生物标志物依据。
当谈论抑郁症时，大多数人会将其视为单一疾病，但越来越多的证据表明，抑郁症患者实际上表现出截然不同的症状模式。有些患者表现为典型的" melancholic "症状，如早醒、食欲减退和体重下降；而另一些则呈现"非典型"特征，包括嗜睡、食欲亢进、体重增加等能量代谢异常症状。这种临床表现的异质性是否意味着不同的病理生理机制，特别是与心脏代谢疾病(CMD)的关联是否存在差异，成为精神病学和代谢病学交叉领域的关键科学问题。
既往研究已确认抑郁症与CMD存在双向关联，但驱动这种关联的具体症状维度及其生物学基础仍不明确。尤其值得注意的是，非典型能量相关症状(AES)谱常伴随炎症和代谢紊乱，这与2型糖尿病(T2D)的病理机制存在显著重叠。然而，由于缺乏大规模人群的长期随访数据和多组学生物标志物证据，这一假设尚未得到系统验证。
荷兰肥胖流行病学(NEO)研究团队在《Brain, Behavior, and Immunity》发表的最新研究中，对6,561名45-65岁参与者进行了为期6.7年的随访，通过抑郁症状自评量表(IDS-SR30)评估基线抑郁状态，并创新性地构建了AES谱（包含嗜睡、食欲增加、体重增加、低能量和铅样麻痹5个症状）和melancholic症状谱（8个症状）两个维度。研究不仅考察了抑郁症状与CMD发病的关联，还整合了核磁共振代谢组学数据（137种CMD相关代谢物）和Olink炎症面板蛋白质组学数据（300+蛋白质），深入探索了潜在的生物学机制。
关键技术方法
研究基于荷兰肥胖流行病学(NEO)队列，采用抑郁症状自评量表(IDS-SR30)评估症状谱，通过全科医生电子病历追踪CMD事件。代谢组学采用Nightingale Health 1H NMR平台检测，蛋白质组学使用Olink Explorer 384炎症面板。统计分析采用Cox比例风险模型和线性回归，并应用抽样权重校正BMI过度抽样偏差。
3.1 基线特征
人群平均年龄55.8岁，52%为女性，30%存在中度至重度抑郁情绪。AES谱与melancholic症状谱的严重程度分布存在差异，且抑郁症状较重者BMI更高、吸烟比例更高（表1）。
3.2 总体抑郁症状与CMD的关联
校正年龄和性别后，严重抑郁情绪组发生CMD的风险比(HR)达1.65（95%CI:1.22-2.22）。特别值得注意的是，这种关联主要由T2D驱动（HR=1.91），而非心血管疾病(CVD）（表2）。这表明抑郁症状对CMD风险的影响存在疾病特异性。
3.3 症状谱特异性关联
AES谱显示与T2D存在剂量反应关系：轻度症状组风险增加28%，重度症状组风险激增至2.87倍（图2）。相反，melancholic症状谱仅与CVD风险呈弱关联（HR=1.53），且在99%置信区间下不显著。这种截然不同的风险模式提示两种症状谱可能通过不同生物学途径影响CMD。
3.4 生物标志物关联
AES谱与21种CMD相关代谢物显著相关，包括糖蛋白乙酰化(Gp)、大VLDL颗粒胆固醇(LVLDL-C)等炎症和脂代谢标志物（图1）。蛋白质组学分析进一步发现，AES谱特异性关联39种蛋白质，主要富集于细胞因子-细胞因子受体相互作用通路（如CCL4、IL-6等）。而melancholic症状谱除Gp和少数蛋白质外，未见显著关联（图3）。
讨论与结论
该研究通过多维度数据整合，首次在人群水平证实抑郁症异质性与CMD风险存在症状谱特异性关联：AES谱通过免疫代谢紊乱机制主要增加T2D风险，而melancholic症状可能通过神经内分泌机制影响CVD。更重要的是，研究发现了AES谱特异的生物标志物组合，包括Gp、Ile等代谢物和炎症相关蛋白质，为未来开发精准预防策略提供了分子靶点。
这些发现对临床实践具有重要启示：对表现为食欲亢进、体重增加等AES症状的抑郁症患者，应优先进行T2D筛查和代谢干预。研究建立的症状谱-生物标志物-CMD风险关联网络，为理解精神障碍与躯体疾病共病机制提供了新视角，推动了精神病学从"综合征诊断"向"生物亚型分类"的范式转变。
