《Brain, Behavior, & Immunity - Health》：Novel Epigenetic and Transcriptomic Profiles of Immune, Inflammatory, and Cellular Transduction Pathways Are Associated With Chronic Perceived Stress in Midlife Women
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本研究针对慢性心理压力影响健康的分子机制尚不明确的问题，通过整合DNA甲基化和基因表达数据，在中年女性中开展多组学分析。结果揭示了17条与压力相关的KEGG通路，涉及免疫炎症、细胞信号转导和神经传递等过程，并通过蛋白质相互作用网络证实了通路间的紧密关联。该研究为理解压力生物学机制提供了新视角，对开发早期干预和个性化治疗策略具有重要意义。
在现代快节奏社会中，心理压力已成为影响公众健康的重要风险因素。长期处于高压状态不仅会导致情绪困扰，更与心血管疾病、代谢异常、神经退行性疾病等多种躯体疾病的发生发展密切相关。然而，慢性压力究竟如何“嵌入”我们的身体，在分子层面引发一系列连锁反应，最终导致疾病？这个关键的科学问题至今尚未完全阐明。传统研究多聚焦于下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴和交感神经系统等经典应激通路，但仅能解释部分现象。随着表观遗传学和基因组学技术的发展，科学家们开始从更广阔的视角探索压力影响的分子图谱，特别是DNA甲基化等可修饰的调控机制，为理解压力生物学并开发干预措施带来了新的希望。
在此背景下，由Shaimaa Mosad Elrefaay、Aric A. Prather、Steven W. Cole、Elissa Epel和Kord Kober组成的研究团队，在《Brain, Behavior, 》上发表了一项创新性研究。该研究独辟蹊径，首次在中年女性群体中，同步考察了慢性感知压力对DNA甲基化（表观遗传调控层面）和基因表达（功能转录层面）的影响，并整合两种数据寻找共有的核心生物学通路，从而更系统地揭示压力作用的分子网络。
为了回答上述问题，研究人员开展了一项严谨的探索性分析。他们从一项大型研究中选取了63名健康绝经前中年女性作为研究对象，其中高压力组（n=31）为自闭症谱系障碍患儿的母亲，低压力组（n=32）为神经典型发育儿童的母亲。研究的关键技术方法主要包括：利用Illumina HumanMethylation450 BeadChip芯片进行全基因组DNA甲基化检测，并使用minfi等软件包进行数据预处理和标准化；利用Illumina HumanHT-12 v4.0 Expression BeadChip芯片检测单核细胞中的全基因组基因表达，并通过limma包进行差异表达分析；采用替代变量分析（SVA）控制批次效应等混杂因素；使用甲基化基因集富集分析（MethylGSA）和通路影响分析（PIA）分别鉴定甲基化和表达数据中显著富集的KEGG（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes）通路；运用两种荟萃分析方法（严格法和包容法）整合两种组学数据寻找共同通路；最后利用STRING数据库构建蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络，分析基因产物间的功能关联。
3.1. Demographic and clinical characteristics
研究对象为中年女性（平均年龄43.82±4.95岁）。如表1所示，高压力组的感知压力量表（PSS）评分显著高于低压力组（24.03±3.05 vs. 12.25±3.61, p<0.001），且高压力组年龄更大、家庭收入较低。两组在种族、教育程度、婚姻状况、吸烟史、体重指数（BMI）和抗抑郁药使用等方面无显著差异，保证了组间可比性。
3.2. Methylation
对431,482个甲基化探针进行分析，在校正年龄和替代变量后，发现了与压力状态相关的差异甲基化模式。基因集富集分析评估了222条KEGG通路，结果表明慢性压力暴露可能导致与压力相关通路中基因的表观遗传调控改变。
3.3. Gene expression
对55名参与者（高压力26人，低压力27人）的单核细胞基因表达数据（包含44,748个探针）进行分析。差异表达分析和通路影响分析（评估了147条KEGG通路）显示，慢性压力与单核细胞中广泛的转录组功能改变相关。
3.4. Meta-analysis
通过严格的荟萃分析（要求通路在甲基化和基因表达分析中均达到p<0.05），研究人员鉴定出17条与慢性感知压力显著相关的KEGG通路（表2）。这些通路可归为四大类：(1) 免疫反应与炎症相关通路（如趋化因子信号通路、脂肪细胞因子信号通路、B细胞受体信号通路、FcγR介导的吞噬作用）；(2) 细胞信号转导与结构相关通路（如粘着斑、ErbB信号通路、细胞外基质（ECM）-受体相互作用、血管平滑肌收缩、胰岛素信号通路）；(3) 神经传递相关通路（如神经活性配体-受体相互作用、SNARE囊泡运输中的相互作用）；(4) 炎症性疾病相关通路（如弓形虫病、类风湿性关节炎、移植物抗宿主病、自身免疫性甲状腺疾病、非小细胞肺癌、阿米巴病）。包容性荟萃分析（Fisher合并概率法）进一步识别出58条显著通路。这一发现表明，慢性压力影响的是一个相互关联的功能系统，而非孤立的基因效应。
3.5. Protein-protein interaction network and interactions across pathways
对甲基化分析中确定的271个核心富集基因进行蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络分析。结果显示，网络中的相互作用显著富集（观察边数329，预期边数89，p<1.0×10-16），且存在高度互联性（图2）。许多基因是多个通路的成员，这表明上述17条通路并非孤立存在，而是通过其基因产物的直接相互作用构成了一个协同作用的生物分子网络。
4. Discussion
本研究首次在中年女性中整合表观遗传和转录组数据，系统揭示了慢性感知压力相关的多组学通路特征。研究结论和意义可归纳如下：首先，研究发现了17条受慢性压力影响的共同通路，超越了传统关注的HPA轴和炎症通路，引入了如粘着斑、ErbB信号、SNARE相互作用等新颖通路，提示压力可能通过影响细胞-环境通讯、细胞内信号流动和突触功能等更基础的细胞生物学过程发挥作用。其次，PPI网络分析证实了这些通路间的紧密功能联系，支持了压力通过免疫-神经-细胞信号转导网络协同作用的生物模型。这强调了采用多系统视角研究压力的重要性。
在临床意义方面，这些通路为开发针对压力诱导的生物学改变（如炎症、免疫失调或神经功能异常）的靶向干预措施提供了新的候选靶点。例如，针对关键炎症通路（如NF-κB、JAK-STAT）的纳米药物，或通过体育锻炼、饮食补充（如菊粉）、冥想、禁食等非药物干预方式调节这些通路，可能成为预防和治疗压力相关疾病的新策略。将此类分子通路信息整合进个性化医疗，有望革新对高危个体的预防和管理方案。
当然，本研究也存在一些局限性，如样本量相对较小、甲基化（全血）和基因表达（单核细胞）检测的组织不完全匹配、未能完全排除抗抑郁药或口服避孕药等潜在影响因素。未来需要在更大、更多样化的人群中进行验证，并开展纵向研究以明确这些表观遗传和转录组反应的长期演变及其与疾病风险的关系。
总之，这项研究通过创新的多组学整合分析，揭示了慢性心理压力影响中年女性健康的复杂分子网络，特别是发现了一些以往未被充分重视的细胞信号和神经传递通路。这些发现不仅深化了对压力生物学机制的理解，也为未来开发基于分子通路的精准预防和干预策略奠定了重要基础，标志着在理解压力如何“雕刻”我们的生物学特征方面迈出了关键一步。
