《Epilepsy Research》：Assessing an fMRI-Guided Titration Paradigm for Microburst VNS Therapy
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个性化微爆破迷走神经刺激（μVNS）结合fMRI指导的参数优化在32名难治性癫痫患者中可行且安全，但特定生物标志物（如海马BOLD信号）的个体差异较大，无法直接用于参数定制。患者6个月时癫痫发作频率中位数下降42.6%。分隔符：
Kristl Vonck|Ryan Verner|Giovanni Ranuzzi|Roshani Patel|William O Tatum|Lesley Kaye|Cornelia Drees|Muhammad Zafar|Rebecca O’Dwyer|Jason Begnaud|Jerzy P Szaflarski
根特大学，神经学系，比利时根特
摘要
背景
经颅电刺激（VNS）是治疗癫痫的有效方法，但通过测量大脑皮层和皮下生理活动的变化，可以更个性化地调整VNS的剂量和刺激参数。
方法
本研究招募了药物难治性癫痫（DRE）患者，使用实验性的微爆发型VNS系统（NCT03446664）进行可行性研究。该系统在磁场环境中获得了临时使用批准，通过功能性磁共振成像（fMRI）引导的调整方法，在6个月内为每位参与者确定了最佳的VNS治疗参数。选择在多次刺激参数组合下能引发最强丘脑血氧水平依赖性（BOLD）反应的参数作为最佳治疗设置。
结果
共有32名参与者接受了植入手术，其中31名完成了6个月的研究随访以及至少一次fMRI检查。所有参与者均显示出显著的VNS诱导的丘脑BOLD反应。在多次随访中，对多种刺激参数组合都有显著BOLD反应的参与者更有可能对微爆发型VNS（μVNS）产生反应。6个月后，这些参与者的癫痫发作频率平均减少了42.6%。在扫描过程中，没有发现与VNS相关的安全问题。
结论
使用fMRI引导的方法对癫痫患者进行VNS剂量调整是可行且安全的（前提是使用适当的实验设备）。然而，在本研究中使用的特定生物标志物变化较大，无法用于个体化的剂量调整。在多次刺激参数组合和多次随访中，丘脑BOLD信号的增强与癫痫发作反应相关，这一现象在调整过程中可以早期观察到。
引言
VNS是治疗药物难治性癫痫的有效方法，长期随访显示癫痫发作频率中位数减少了75.5%（Elliott等人，2011年）。神经刺激的反应存在差异，部分原因是神经刺激参数的选择并非总是基于证据（Tahry等人，2025年），导致患者临床结果各不相同（Fahoum等人，2022年）。因此需要个性化的方法来指导神经刺激的剂量调整。基于大脑的生物标志物，如神经刺激引起的血氧水平依赖性（BOLD）反应变化，可能是一种有用的方法。
先前对接受VNS治疗的癫痫患者的研究表明，VNS能引发丘脑激活，这一变化与治疗效果相关（Henry等人，1998年；Narayanan等人，2002年）。丘脑神经元以两种模式进行信号传递：“持续性”和“爆发性”放电模式（Swadlow和Gusev，2001年；Jahnsen和Llinas，1984年；Steriade和Llinas，1988年）。在猕猴中，使用脉冲对或高频爆发刺激时，观察到丘脑束旁核的强烈迷走神经诱发电位（Ito和Craig，2005年；Ito和Craig，2008年）。“微爆发型”VNS（以下简称μVNS）通过使用持续时间更短的脉冲序列来提供更高频率的刺激。已有的研究表明，μVNS可增加犬类的去甲肾上腺素水平（Martlé等人，2015年），抑制犬类左额叶和右顶叶皮层的区域灌注（Martlé等人，2014年），提高大鼠杏仁核点燃模型中的癫痫发作阈值（Alexander和McNamara，2012年），以及降低狒狒遗传性全身性癫痫模型中的癫痫发作频率（Szabó等人，2017年）。
确定VNS反应的客观生物标志物或预测未来治疗反应是一个尚未完全解决的问题。理想的生物标志物应能快速反映中枢神经系统对VNS的反应，无需长时间观察。除了大脑外，还有研究使用喉部运动诱发电位（Bouckaert等人，2022年；Vespa等人，2019年）和迷走神经复合动作电位（Ward等人，2020年；Blanz等人，2023年）来评估迷走神经纤维的功能状态，以确定引发临床反应所需的刺激强度。在脑内，功能性磁共振成像（fMRI）研究用于了解VNS对不同脑区的影响（Narayanan等人，2002年；Liu等人，2003年；Bohning等人，2001年；Lomarev等人，2002年），部分研究同时进行了VNS治疗。这些研究中的参与者通常已经植入了VNS设备，并完成了剂量调整，这可能会因大脑的可塑性而影响研究结果。
本研究开发了一种实验性的VNS治疗SenTiva?系统，具备支持前瞻性设计的、基于fMRI的个性化剂量调整功能。本报告展示了使用μVNS在丘脑产生的fMRI BOLD反应进行个性化治疗调整后的临床结果。
方法
这项微爆发型VNS可行性研究是一项前瞻性、干预性、非盲法的多中心研究，旨在收集最多40名接受实验性VNS（型号1000，LivaNova USA Inc.，德克萨斯州休斯顿）治疗的患者的数据。研究利用fMRI来确定能最大化μVNS诱导的丘脑激活的参数。整体研究设计和参与者流程见图1。研究方案已获得批准。
结果
2018年2月至2020年7月期间，共有33名参与者在美国（n=8）和欧洲（n=1）的9个中心登记参与研究，其中32名接受了实验性VNS和商用电极的植入。这些参与者中，20名属于局灶性发作组，其余12名属于全面性发作-阵挛性发作组（“PGTCS”）。植入参与者的基本信息和基线特征已在文献中总结（Drees等人，2024年）。
参与者信息...
讨论
传统上，VNS治疗的剂量调整是通过逐步增加电流强度来实现的。然而，这种通用方法可能并不适用于所有患者。因此，需要一种基于客观生物标志物的个性化方法。本研究探讨了丘脑BOLD信号增强作为短潜伏期生物标志物的有效性，这种标志物可能与新型μVNS参数相关，从而改善治疗效果。
结论使用fMRI引导的方法对癫痫患者进行VNS剂量调整是可行且安全的（前提是使用适当的实验设备）。虽然使用丘脑BOLD信号增强作为生物标志物进行了个性化调整，但本初步研究未能为每位患者确定独特的μVNS参数。然而，在多次随访中，丘脑对多种刺激参数组合的反应确实表明了VNS的治疗效果。
利益冲突声明
KV、WOT、LK、CD、MZ、RO和微爆发研究小组的成员是该研究的调查人员，他们或他们的机构从LivaNova USA Inc.获得了研究经费。RV、GR、RP和JB是LivaNova PLC或其子公司的员工，该公司是该研究的资助方及VNS治疗系统的制造商。JPS作为付费顾问参与了微爆发研究的设计。
作者贡献
RV撰写了初稿，随后由KV进行了大幅修订。GR和RP负责数据分析和可视化。JB和JPS主要参与了方法学设计、fMRI方案和剂量调整方案的制定。所有作者都对手稿草稿进行了严格审阅。
CRediT作者贡献声明
Kristl Vonck：写作——审阅与编辑、原始草稿撰写、监督、研究设计。Jerzy P Szaflarski：写作——审阅与编辑、软件开发、方法学设计、研究设计、概念构思。Jason Begnaud：写作——审阅与编辑、监督、资源协调、项目管理、方法学设计、资金筹措、概念构思。Cornelia Drees：写作——审阅与编辑、研究设计、数据管理。Lesley Kaye：写作——审阅与编辑、研究设计、数据管理。
