《Brain Research Bulletin》：Alkaloids and flavonoids of Solanaceae: Mechanisms of action in neurodegenerative diseases
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本综述系统阐述了茄科植物来源的生物碱（如尼古丁、阿托品）和黄酮类化合物（如槲皮素、木犀草素）通过多靶点途径（如抗氧化应激、抑制神经炎症、调节神经递质平衡）对抗阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和亨廷顿病（HD）的潜力与机制，并展望了合成生物学、纳米递送等技术在克服其提取、生物利用度及临床转化挑战中的应用前景，为开发安全有效的神经退行性疾病治疗药物提供了重要资源。
2. 茄科植物概述
茄科是被子植物中的一个科，在全球分布广泛。这些植物不仅在自然界中扮演着关键的生态角色，也对人类生产活动和日常生活具有深远意义。例如，烟草、茄子、辣椒、番茄和马铃薯等重要经济作物均属于该科。茄科植物富含生物碱和黄酮类化合物，还含有萜类、酚酸、木脂素、甾体和香豆素等多种次级代谢产物。其中，生物碱和黄酮类化合物是本综述关注的神经保护成分，而其他类型的代谢物在植物生理防御和药理活性等领域也展现出独特价值。
3. 神经退行性疾病
神经退行性疾病是以神经元进行性丧失或功能障碍为特征的神经系统疾病，通常伴有认知、运动或行为损害。亨廷顿病（HD）、帕金森病（PD）和阿尔茨海默病（AD）是最常见的神经退行性疾病。与神经元功能障碍和死亡相关的多个过程——包括氧化应激、神经炎症、程序性细胞死亡、蛋白毒性应激以及蛋白水解和废物清除系统的失调——是神经退行性疾病的共同病理特征。
3.1. 阿尔茨海默病（AD）
AD是最常见的痴呆类型，以进行性认知恶化为特征，其中情景记忆障碍是其核心特征。Aβ聚集和异常的Tau蛋白磷酸化是AD复杂病理生理学中研究最广泛的两种机制。新证据表明，异常的Tau磷酸化与病理性Aβ聚集协同相互作用，引发神经元损伤和凋亡。此外，氧化应激、神经炎症和突触功能障碍/丧失在AD患者大脑中持续存在，并与疾病进展密切相关。遗传因素也被越来越多地认识到对AD的病理生理机制有贡献。众所周知，载脂蛋白E（APOE）基因的ε4等位基因是AD的主要遗传风险因素，它通过调节Aβ代谢、沉积和清除途径来增加疾病易感性。胆碱能假说认为，AD中胆碱能神经元的选择性变性或丧失导致乙酰胆碱（ACh）水平降低，进而引起认知障碍等临床表现。因此，乙酰胆碱酯酶（AChE）的抑制已被广泛用作AD的对症治疗策略。最近，血清素能假说已成为AD发病机制的关键贡献者，强调血清素能突触失调是认知功能障碍的关键介质。
3.2. 帕金森病（PD）
PD是一种主要影响运动功能的常见神经退行性疾病，常伴有多种非运动症状。其发病机制以中枢神经系统黑质致密部多巴胺能（DAergic）神经元的进行性变性和丧失为典型特征，由α-突触核蛋白的病理性聚集驱动，导致基底节功能障碍。多巴胺（DA）是调节运动功能的关键神经递质，其缺乏是PD特征性运动症状（包括运动迟缓、震颤、肌肉强直和姿势不稳）的基础。尽管PD的确切病因尚不清楚，但已确定的风险因素包括衰老、遗传因素和环境暴露。除了典型的运动表现，PD的非运动症状也值得临床同等关注。除了睡眠障碍、便秘、性功能障碍和情绪障碍（如抑郁和焦虑）外，许多患者还会出现PD相关的认知障碍或痴呆。鉴于PD症状的异质性，结合临床病史、运动检查和神经影像学研究的全面评估对于PD诊断至关重要。
3.3. 亨廷顿病（HD）
HD是一种以进行性运动障碍、认知能力下降和精神症状为特征的神经退行性疾病，由亨廷顿（HTT）基因的常染色体显性突变引起。该病发病机制的一个关键特征是基底节神经元，特别是苍白球和尾状核神经元的逐渐丧失。HTT基因中CAG三核苷酸重复序列的扩增导致突变HTT（mHTT）异常聚集并损害神经元功能，从而引起HD。随着CAG重复次数的增加，发病年龄往往更早，疾病进展加速。此外，HD的致病途径还包括泛素-蛋白酶体系统（UPS）功能障碍和线粒体功能障碍。患者通常于成年中期发病，最初表现为舞蹈样动作和步态不稳；随着疾病进展，运动迟缓、肌肉强直和吞咽困难等症状逐渐突出。HD还与进行性认知能力下降相关，包括记忆障碍、执行功能障碍和精神症状（如抑郁和焦虑）。HD诊断依赖于临床表现、家族史和分子遗传检测的结合。分子遗传检测涉及分析HTT基因的CAG重复长度（正常范围：10-35次重复）；当CAG重复数超过36次时即可确诊HD。
4. 茄科植物生物碱和黄酮类化合物在神经退行性疾病中的作用机制
4.1. 生物碱
4.1.1. 尼古丁（NI）
NI是一种含氮有机生物碱，主要存在于茄科植物中， notably Nicotiana tabacum。它是一种有效的神经兴奋剂，通过与中枢烟碱型乙酰胆碱受体（nAChRs）结合来增强神经传递，诱导注意力集中和欣快感。NI的使用常与成瘾相关，长期接触可能导致生理依赖。
NI改善AD的作用机制
AD患者通常表现出ACh缺乏。在侧脑室注射链脲佐菌素（STZ）诱导的AD大鼠模型中，NI激活nAChRs，促进ACh释放，增强海马-前额叶皮层通路的突触可塑性，改善记忆功能，从而改善认知缺陷。此外，NI调节基质金属蛋白酶-9（MMP-9）的产生和活性，这对突触可塑性至关重要。由于学习和记忆依赖于突触可塑性，NI可能通过增强突触可塑性来改善工作记忆和认知功能。此外，在Caenorhabditis elegans诱导的AD模型中，发现NI通过SKN-1增强抗氧化应激反应，并减少AD相关的Aβ聚集，从而延缓病理进展。凭借其神经保护特性，NI在AD中也可能发挥有益作用。具体而言，在暴露于Aβ25-35蛋白的大鼠基底前脑神经元实验中，NI显著减轻了Aβ25-35诱导的神经元变性。
NI改善PD的作用机制
除了通过nAChRs介导DA释放外，NI还影响神经元的兴奋性和可塑性。例如，NI增加去甲肾上腺素能（NAergic）和多巴胺能（DAergic）神经元的活性，这影响各种认知和运动过程，可能对治疗AD和PD等神经退行性疾病有用。已有证明，左旋多巴诱导的运动障碍主要由纹状体胆碱能中间神经元介导，NI通过nAChRs调节可缓解这种运动障碍。在神经保护方面，NI在鱼藤酮诱导的PD模型中通过激活nAChRs和降低不稳定铁池显著降低了神经毒性。一项使用黑腹果蝇的研究表明，NI通过增加DA和酪氨酸羟化酶（TH）水平，显著减轻了由Synphilin-1过表达诱导的PD样表型，延长了寿命并改善了运动功能。此外，NI可能通过调节环磷酸腺苷（cAMP）信号通路和激活蛋白激酶A（PKA）来调节多个磷酸化位点，从而抑制细胞凋亡并提高神经元存活率。而且，NI通过激活α4-β2和α7型烟碱受体，显著降低了人神经母细胞瘤细胞系（SH-SY5Y）中锰和铁诱导的细胞毒性，从而支持了NI或nAChRs激动剂在金属诱导的PD中的潜在应用。此外，NI可能通过减轻炎症反应在PD中发挥有益作用。例如，NI抑制Sirtuin Family Member 6（SIRT6）表达，从而激活蛋白激酶B（AKT）通路，抑制肿瘤坏死因子-α（TNF-α）释放，并减少神经炎症——这些效应赋予神经保护作用并减缓PD进展。
NI改善HD的作用机制
在3-硝基丙酸（3-NP）诱导的HD大鼠模型中，研究证明NI通过激活nAChRs、调节DA水平、增加谷胱甘肽（GSH）水平，对DAergic神经元产生了强大的神经保护作用，并显著减轻了行为缺陷。
4.1.2. 阿托品（ATP）
ATP是一种常用的抗胆碱能药物，通过拮抗ACh在胆碱能受体上的作用来发挥效果，从而有助于维持中枢神经系统的神经递质平衡。AD和PD患者均表现出ACh功能受损，而ACh对许多大脑过程至关重要，例如运动控制、情绪调节和认知功能。
ATP改善PD的作用机制
ATP和其他抗胆碱能药物常用于PD以减轻震颤等运动症状。这可能是因为ATP拮抗M1受体的作用，减弱了ACh对DAergic神经元的抑制作用，从而增加了黑质-纹状体通路中DA的功能活性。ATP舌下注射是一种简单、低成本且耐受性良好的方法，可显著缓解PD患者的流涎症状，尤其适用于未出现认知障碍或幻觉的患者。在过去两年中，弥散张量成像-邻近性（DTI-Prox）框架已成功用于识别与早发性PD相关的几个潜在药物靶点和生物标志物。这项工作为药物再利用（即ATP等药物治疗早发性PD的潜力）提供了新的线索。
4.1.3. 东莨菪碱（SCO）
SCO是一种非选择性抗胆碱能药物，可抑制ACh与胆碱能受体的结合，降低神经元对胆碱能输入的敏感性，并改变神经元的兴奋性和突触可塑性。这种机制极大地影响了神经退行性疾病的病理生理学，这些疾病通常与胆碱能系统功能障碍相关。
SCO改善PD的作用机制
PD患者DA神经元的缺乏常导致运动迟缓和震颤等症状，而活跃的胆碱能系统可能使这些症状恶化。另一方面，SCO的强效抗胆碱能特性常被用于麻醉、止痛以及治疗PD等疾病。在PD动物模型中，研究表明SCO作为一种毒蕈碱受体拮抗剂，通过抑制M1和M4型毒蕈碱受体，可减轻运动迟缓和感觉忽视等症状。在PD合并重度抑郁症（MDD）的临床病例中，低剂量静脉注射SCO可快速且持久地显著改善患者的运动功能和抑郁症状，但可能存在谵妄或认知障碍等副作用风险，因此在临床使用SCO需谨慎。小鼠研究表明，静脉注射SCO显著增加了前额叶皮层中对刺激反应的神经元数量，这为探索阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病中的胆碱能问题开辟了新途径，表明SCO可能改变大脑处理信息的方式。
4.2. 黄酮类化合物
4.2.1. 槲皮素（QR）
QR是一种天然黄酮类化合物，富含于水果、蔬菜、茶和红酒中，因其卓越的抗氧化、抗炎、神经保护和抗癌特性而备受研究关注。
QR改善AD的作用机制
QR在AD和其他神经退行性疾病中的研究具有多面性和多焦点性。首先，QR具有抗炎和抗氧化特性。通过清除有害的活性氧（ROS）和调控抗氧化酶（如超氧化物歧化酶SOD、过氧化氢酶CAT、谷胱甘肽过氧化物酶GSH-Px）的活性，QR显著降低了AD中的氧化应激损伤；它还通过抑制促炎因子（TNF-α、IL-1β、IL-6）的表达和抑制小胶质细胞过度活化来发挥抗炎作用。研究发现其抗炎作用与核因子E2相关因子2（Nrf2）/血红素加氧酶-1（HO-1）信号通路的调控密切相关。例如，QR通过激活Nrf2/HO-1通路有助于将小胶质细胞转变为抗炎的M2型，从而减轻Aβ毒性、氧化应激和神经炎症，这为AD的多靶点治疗提供了潜在途径。Aβ蛋白沉积与AD的病理生理学相关。后续研究表明，QR可以直接影响Aβ代谢的多个方面，阻止AD的发展。QR通过下调β-分泌酶和γ-分泌酶的活性来减少Aβ的产生，从而抑制淀粉样前体蛋白的异常切割。此外，QR通过疏水相互作用与Aβ单体结合，阻止寡聚体和纤维的形成，防止Aβ聚集在一起。研究表明，QR能显著降低AD模型动物大脑中的Aβ斑块数量，并改善认知表现。AD中胆碱能神经元受损或丧失，导致认知障碍。QR通过降低AChE活性，增加突触间隙ACh水平，增强胆碱能神经传递，从而修复胆碱能系统。银杏叶提取物（QR的主要成分）可以刺激PI3K/Akt/NF-κB通路，提高神经元存活率和突触可塑性，减少炎症并改善认知功能。
QR改善PD的作用机制
黑质纹状体DAergic神经元的变性和DA水平的下降是PD的主要特征。QR作为一种天然抗氧化剂，在PD治疗中的作用机制已被广泛研究。QR主要通过防止氧化应激、神经炎症和神经元死亡来减轻PD症状。一项研究显示，QR通过降低热休克蛋白70（Hsp70）的水平，加速了黑质纹状体区域DAergic神经元的损伤，这项研究表明HSP70在蛋白酶体功能障碍中对黑质纹状体系统起着关键的保护作用，为开发PD的早期治疗方法提供了新思路。此外，研究发现QR的药理作用明显受其浓度影响。低浓度时，QR显示出神经保护作用，提高PC12细胞存活率，抑制细胞凋亡，减少细胞氧化损伤；然而，高浓度时，QR显示出神经毒性，并上调α-突触核蛋白的表达，表明高剂量可能对PD进展产生负面影响。在6-羟基多巴胺（6-OHDA）诱导的PD大鼠模型中，QR通过增强海马抗氧化防御、改善空间记忆和提高脑源性神经营养因子（BDNF）水平，进一步展示了其神经保护潜力。此外，QR通过激活PTEN诱导激酶1（PINK1）和帕金森病蛋白2（Parkin）介导的线粒体自噬通路，改善了6-OHDA诱导的PD模型中的线粒体质量，减轻了神经细胞损伤。QR通过激活Nrf2蛋白，抑制MPP+/1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）诱导的细胞死亡，从而保护DAergic神经元免受铁死亡影响，并影响PD中的铁代谢，这为PD治疗提供了新靶点。QR通过在细胞培养和MitoPark转基因PD小鼠模型中激活Polycystin-1（PKD1）-Akt细胞存活信号轴，促进了线粒体生物合成，增强了线粒体的生物能量容量，进一步强化了对DAergic神经元的保护作用。另一项研究表明，QR通过增加自噬、减少氧化应激和抑制内质网（ER）应激诱导的细胞凋亡，显著改善了鱼藤酮诱导的PD大鼠模型的神经化学和行为缺陷。
QR改善HD的作用机制
氧化应激是HD的主要致病过程之一。在3-NP诱导的HD大鼠模型中，QR显著降低丙二醛（MDA）水平， dramatically 提高SOD和CAT活性，并 substantially 恢复线粒体硫醇水平，从而有效减轻氧化应激并保护线粒体功能。QR通过阻断单胺氧化酶A（MAO-A）的活性、减少小胶质细胞的激活和促进星形胶质细胞的生长，显著降低了3-NP诱导的神经炎症，并有助于改善HD模型中的运动障碍和焦虑行为。此外，突变亨廷顿蛋白（mHtt）的多聚谷氨酰胺聚集是HD的典型病理改变。一项研究使用聚天冬氨酸基聚合物开发了QR纳米颗粒，在较低剂量（1 μM）下比普通QR（50 μM）表现出更强的抗聚集和细胞保护作用；它通过增强自噬过程表现出更强的淀粉样蛋白抑制能力，并显著减少细胞损伤，为HD治疗提供了新策略。然而，高剂量（30–100 μM）的QR会加剧细胞死亡，且未能恢复线粒体膜电位的损失，表明其对线粒体功能的保护作用有限。低剂量（20 μM）的QR通过恢复UPS活性减少了亨廷顿蛋白的聚集，并显著保护了神经元细胞，这表明在HD治疗中需要密切监测QR的剂量以避免毒性效应。后续研究揭示，QR通过激活SIRT1来调控与氧化应激、炎症反应和线粒体功能相关的信号通路。QR还通过激活Nrf2/HO-1信号通路并调控NF-κB和PI3K/Akt等其他信号通路，增强了细胞抗氧化能力，保护了细胞功能。最后，在脂多糖（LPS）处理的小鼠脑区，QR显著降低了LPS触发的Bcl-2相关X蛋白（Bax）/ B细胞淋巴瘤-2蛋白（Bcl-2）比值，减少细胞色素C释放，抑制caspase-3激活，并减少聚（ADP-核糖）聚合酶1（PARP-1）裂解，从而减弱LPS诱导的细胞凋亡，增加神经元存活，改善记忆和认知功能。
4.2.2. 木犀草素（LUT）
LUT是一种存在于许多不同植物中的黄酮类化合物，在茄科植物如Solanum melongena, Capsicum annuum, Solanum tuberosum, 和 Solanum lycopersicum中含量尤为丰富。
LUT改善AD的作用机制
LUT已被证明可通过多种途径减轻AD小鼠模型的神经退行性症状和认知障碍。首先，LUT在3×Tg-AD小鼠中通过减少星形胶质细胞过度活化和神经炎症，以及下调ER应激标志物（GRP78和IRE1α）来发挥神经保护作用，从而抑制ER应激依赖性神经炎症，改善空间学习和记忆能力。此外，通过直接与过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）结合，LUT增强了其活性和效力，减少了神经细胞死亡，修复了线粒体损伤，并降低了Aβ的产生，所有这些都有助于对抗AD。后续研究证明，LUT通过调控肠道微生物-肝脏-脑轴和脑葡萄糖代谢，提供了额外的保护，减少了大脑胰岛素抵抗，减轻了神经炎症，并有效地影响了Aβ沉积。此外，LUT的抗氧化和抗炎特性已在AD小鼠模型中得到证实。通过阻止Aβ诱导的神经炎症、降低氧化应激和增强自噬，它增加了神经保护作用，并显著减轻了AD的临床症状。同时，LUT通过靶向IL6、信号转导和转录激活因子3（STAT3）、肿瘤蛋白p53（TP53）和AC-alpha丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（AKT1）等关键分子来调控炎症反应、细胞凋亡和信号通路。通过减少Aβ聚集和改善神经功能，LUT在AD中显示出显著效力。分子对接研究表明，LUT与AChE和Aβ42均能强力结合，这种结合能力可能导致抑制AChE和促使Aβ42噬菌体解聚，从而支持了LUT在AD治疗中的潜在意义。分子对接和分子动力学模拟显示，LUT可以结合到GSK3-β的ATP结合口袋，这表明LUT可能通过竞争性结合ATP并抑制GSK3-β活性来抑制Tau蛋白过度磷酸化——这是AD治疗的关键过程。
LUT改善PD的作用机制
氧化应激是PD的主要原因之一。一项研究发现，LUT可能通过提高SOD和CAT活性，并 dramatically 降低6-OHDA诱导的细胞内ROS水平，来增强细胞抗氧化能力。神经炎症是PD病理生理学的重要组成部分。研究表明，LUT可以通过阻止小胶质细胞活化来减轻鱼藤酮诱导的PD中的神经炎症。LUT通过调控多种细胞信号通路来赋予其神经保护作用。Nrf2的激活增强了细胞的抗氧化特性，并且研究表明LUT通过雌激素信号通路提高了BDNF信使RNA水平。这对改善AD和PD等神经退行性疾病有显著影响。另一项研究发现，LUT可能通过阻止细胞周期蛋白依赖性激酶5（Cdk5）的过度激活和改变Focal Adhesion Kinase (Fak)/Akt/GSK3-β以及细胞外信号调节激酶1/2（Erk1/2）/动力相关蛋白1（Drp1）信号通路，来减轻MPP+引起的神经损伤。黑质纹状体DAergic神经元的进行性退化是PD的一个标志。LUT可能通过多种方式保护这些神经元，例如减少神经炎症、抑制氧化应激和改变细胞信号通路。一项动物研究表明，在MPTP诱导的PD小鼠模型中，LUT显著改善了运动功能障碍，并增加了黑质中酪氨酸羟化酶阳性神经纤维的数量。ER应激是PD病理生理学的另一个重要因素。LUT能够通过提高羟甲基戊二酰还原酶降解蛋白1（HRD1）和SEL1样蛋白（SEL1L）的水平来减少ER应激，这有助于保护细胞免受6-OHDA导致的死亡。
4.2.3. 山奈酚（KAE）
KAE是一种天然黄酮类化合物，富含于苹果、葡萄、菠菜和绿茶等各种植物中。在茄科家族中，它可见于Solanum melongena, Solanum lycopersicum, 和 Solanum tuberosum。
KAE改善AD的作用机制
通过清除自由基、阻断氧化酶活性和降低氧化应激，KAE可以保护神经元细胞免受氧化损伤。例如，在一项研究中，KAE通过减少ROS产生和阻断还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶活性来保护脑细胞。另一项研究表明，来自枸杞叶提取物的KAE显著提高了AD大鼠模型海马中的SOD和GSH抗氧化水平，突出了其抗氧化能力。神经炎症是AD的另一个重要致病特征。通过阻止炎症成分的合成和炎症信号通路的激活，KAE能够减轻神经炎症。例如，KAE能够抑制TNF-α、IL-1β和白细胞介素-6（IL-6）等炎症因子。另一项研究表明，KAE可以通过阻止NF-κB信号通路和信号转导及转录激活因子1（STAT-1）的激活来降低炎症反应。此外，Aβ聚集是AD的主要致病特征之一。研究表明，KAE减少了Aβ聚集并降解了潜在的Aβ聚集体。同时，KAE通过ER/细胞外信号调节激酶（ERK）/MAPK信号通路阻止Aβ25-35诱导的PC-12细胞死亡，从而有助于保护神经细胞。根据AD的胆碱能系统假说，低ACh水平可能导致认知障碍。研究发现，KAE通过阻止AChE和丁酰胆碱酯酶（BChE）的作用，提高了ACh水平并改善了思维能力。线粒体功能障碍可能导致AD、PD和HD等神经退行性疾病。通过改变线粒体功能，KAE可以降低氧化应激和细胞凋亡。例如，KAE能够清除有害的Aβ和tau蛋白，促进神经细胞中线粒体的回收，并减少细胞死亡，这在动物研究中显著增强了思维能力和记忆。
KAE改善PD的作用机制
KAE是一种天然黄酮类化合物，具有强大的抗炎、抗凋亡和抗氧化特性。研究表明，KAE通过提高GSH水平、降低氧化应激标志物和增强抗氧化酶活性来减轻氧化损伤。在MPTP诱导的黑腹果蝇PD模型中，KAE显著改善了运动功能，降低了氧化应激，恢复了线粒体功能，并调控了与线粒体融合和裂变相关的基因表达。同时，KAE可能通过降低某些炎症物质（如诱导型一氧化氮合酶iNOS、环氧化酶-2 COX-2、IL-1β和TNF-α）的水平和阻断炎症通路（如p38MAPK/NF-κB）来帮助减轻炎症；此外，KAE可能阻止线粒体膜电位的变化并调控细胞死亡相关蛋白（如Bax、Bcl-2和caspase-3）以减少细胞死亡，更好地保护神经元免受损伤。异常的α-突触核蛋白聚集是PD病理机制中的一个重要因素。KAE通过激活特定通路，改善溶酶体功能，减少α-突触核蛋白（α-Syn）的有毒积累，这反过来又大大降低了α-Syn诱导的神经细胞损伤。此外，KAE直接抑制α-Syn淀粉样纤维的形成，并将其转化为危害较小的无定形聚集体。在6-OHDA诱导的PD大鼠模型和MPTP诱导的PD小鼠模型中，KAE都表现出显著的神经保护益处。这些结果提供了强有力的证据，表明KAE可以通过减少神经细胞损失和改善运动缺陷来帮助治疗PD。利用网络药理学和分子对接的研究表明，KAE可以连接到多个PD相关靶点，如AKT1、IL6、MAPK1、TP53和血管内皮生长因子A（VEGFA），突出了其"多成分、多靶点、多通路"的治疗特点。
4.2.4. 花青素（ACN）
天然植物色素称为ACN，通常赋予植物蓝色、紫色或红色。它们常存在于红色或紫色水果中，如樱桃、蓝莓和葡萄。
ACN改善AD的作用机制
在AD研究中，花青素（AC
