《Frontiers in Toxicology》：The lack of efficacy of tirzepatide in mitigating cisplatin-induced neurotoxicity and cognitive impairment in rats
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本研究探讨了GLP-1受体激动剂替尔泊肽(TIRZ)对顺铂(CIS)诱导的大鼠化学脑(Chemobrain)的干预效果。通过行为学实验和氧化应激指标检测，发现尽管TIRZ可降低活性氧(ROS)水平，但未能改善顺铂导致的记忆损伤及抗氧化酶（GPx-1、过氧化氢酶）下降，提示其神经保护作用有限。该研究为化疗相关认知功能障碍的机制探索提供了新视角。
引言
顺铂(CIS)作为常用化疗药物，其神经毒性和认知障碍（即化学脑）影响着超过70%的癌症幸存者。本研究旨在评估新型GLP-1受体激动剂替尔泊肽(TIRZ)在缓解顺铂诱导的神经病变中的作用。既往研究表明，GLP-1类药物可通过血脑屏障发挥神经保护作用，但TIRZ在化疗相关认知障碍中的效果尚未明确。
材料与方法
40只雌性Wistar大鼠分为四组：对照组、顺铂组(5 mg/kg)、TIRZ组(1.35 mg/kg)及联合治疗组（TIRZ预处理后3小时给予CIS）。通过Y迷宫评估空间记忆功能，并采用ELISA法检测脑组织中超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx-1)、过氧化氢酶(CAT)等抗氧化酶及活性氧(ROS)、丙二醛(MDA)等氧化损伤标志物。
结果
- 1.
生存率与体重：联合治疗组存活率最低（70%），且体重下降幅度最大（20%），提示TIRZ可能加剧顺铂的全身毒性。
- 2.
行为学检测：Y迷宫实验中，顺铂组与联合治疗组对新臂的探索次数和时间显著减少（p< 0.05），表明空间记忆受损且TIRZ未改善该缺陷。
- 3.
氧化应激指标：
- •
抗氧化酶：顺铂组GPx-1和过氧化氢酶水平显著降低（****p< 0.0001），联合治疗组未出现逆转。
- •
氧化损伤：联合治疗组ROS水平低于顺铂组（p< 0.05），但MDA无显著差异，提示TIRZ仅部分缓解氧化应激。
讨论
顺铂通过诱导氧化应激导致认知功能障碍，表现为抗氧化酶防御系统失衡。尽管TIRZ可降低ROS，但其未能恢复关键抗氧化酶活性，可能与药物无法逆转顺铂对神经元结构的直接损伤有关。本研究首次揭示TIRZ与顺铂联用存在协同毒性风险，为化疗辅助药物的选择提供了警示性证据。
结论
替尔泊肽虽可部分调控氧化应激，但对顺铂所致的认知损伤及抗氧化系统破坏无保护作用，其临床应用需结合更全面的神经功能评估。
