《Frontiers in Immunology》：Histone lactylation-derived TET2 enhanced Arg1-mediated MDSC immunosuppression
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本研究发现肿瘤微环境（TME）中乳酸通过诱导组蛋白乳酸化（H3K18la）上调TET2表达，TET2与磷酸化STAT3（p-STAT3）相互作用，调控精氨酸酶1（Arg1）启动子去甲基化，从而增强髓源性抑制细胞（MDSC）的免疫抑制功能。该研究揭示了代谢重编程-表观遗传-免疫调控的新轴心，为靶向TME的癌症免疫治疗提供了新靶点。
乳酸上调MDSC的免疫抑制功能
研究首先利用Lewis肺癌细胞建立小鼠皮下移植瘤模型，通过免疫磁珠分选从脾脏中分离MDSC，流式细胞术验证其纯度达91.7%。将MDSC与纯化后的CD8+T细胞共培养发现，乳酸（20 mM）处理显著增强MDSC对T细胞增殖的抑制作用。同时，乳酸处理组MDSC的精氨酸酶1（Arg1）活性、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）表达及活性氧（ROS）水平均显著升高，表明乳酸能够增强MDSC的免疫抑制功能。
乳酸通过组蛋白乳酸化上调TET2表达
全基因组转录组测序显示，乳酸处理后的MDSC中TET2表达显著上调。Western blot和qRT-PCR验证，20 mM乳酸处理可最大程度提高TET2的mRNA和蛋白水平。通过单羧酸转运蛋白1（MCT1）抑制剂AZD3965阻断乳酸摄入后，TET2表达下降，证实乳酸依赖的TET2上调。进一步机制研究表明，乳酸处理可浓度依赖性增加组蛋白泛乳酸化（Pan-Kla）及特定位点H3K18la、H4K12la的水平。染色质免疫沉淀（ChIP）-qPCR分析发现，H3K18la在TET2启动子区显著富集，提示组蛋白乳酸化直接调控TET2转录。
组蛋白乳酸化修饰酶调控TET2表达
乳酸处理可上调组蛋白乳酸化"写入酶"p300的表达，而p300抑制剂C646处理则降低TET2 mRNA和蛋白水平及H3K18la修饰。过表达p300则获得相反效果。另一方面，组蛋白去乳酸化"擦除酶"SIRT1抑制剂Cambinol处理可显著提升TET2表达和乳酸化水平，而HDAC抑制剂MS275无显著影响，表明p300和SIRT1共同精细调控TET2相关的组蛋白乳酸化修饰。
TET2调控Arg1启动子甲基化
生物信息学分析预测Arg1启动子区存在多个甲基化位点。甲基化特异性PCR（MSP）显示，乳酸处理可降低Arg1启动子甲基化水平，而TET2敲低（siTET2）则逆转此效应。ChIP-qPCR证实TET2可直接结合Arg1启动子区，表明TET2通过去甲基化作用正向调控Arg1表达。
p-STAT3作为TET2辅因子共同调控Arg1
乳酸处理可显著增强STAT3磷酸化（p-STAT3）。STAT3磷酸化抑制剂C188-9处理不仅降低Arg1 mRNA和蛋白表达，还增加Arg1启动子甲基化水平。分子对接和免疫共沉淀（Co-IP）实验证实TET2与p-STAT3存在直接相互作用。ChIP-qPCR进一步显示，抑制STAT3磷酸化后，TET2在Arg1启动子区的富集显著减少，表明p-STAT3作为桥梁分子辅助TET2靶向Arg1启动子并调控其去甲基化。
讨论与展望
本研究首次揭示乳酸-组蛋白乳酸化-TET2-p-STAT3-Arg1轴在调控MDSC免疫抑制功能中的核心作用，将代谢重编程、表观遗传修饰和免疫调控紧密联结。尽管研究基于脾源性MDSC，其结果为靶向TME提供了新策略，如抑制乳酸化修饰（通过糖酵解抑制剂、p300抑制剂或SIRT1激活剂）或阻断TET2/STAT3互作。未来需在肿瘤浸润MDSC（T-MDSC）中验证该通路，并探索STAT3自身乳酸化等潜在调控层面。
