采用纳米边缘法制备第二代Acalabrutinib纳米晶体，以改善其物理化学性质并预测其在计算机模拟中的药代动力学行为

《AAPS PharmSciTech》：Fabrication of Second-Generation Acalabrutinib Nanocrystals by Employing the Nano-Edge Method for Improving the Physico-Chemical Properties and Forecasting their In-Silico Pharmacokinetic Behaviour

Acalabrutinib (ACL)经Nano-Edge技术制备第二代纳米晶体制剂（SGACNCs）提升溶解性及生物利用度，用于乳腺癌治疗。体外溶出实验显示pH6.8和7.4下6小时释放率达99%，渗透性提高2倍。稳定性测试表明SGACNCs在5±3℃下保存3个月稳定。细胞实验显示其IC50降低1.55倍（36.08±2.5 μM），并增强细胞内吞、线粒体 depolarization、ROS 生成及凋亡，抑制迁移和集落形成。

　　

摘要

阿卡拉布替尼（Acalabrutinib，简称ACL）已获得美国食品药品监督管理局（USFDA）的批准，被归类为BCS II类药物，主要用于治疗慢性淋巴细胞白血病。该药物的特点是溶解度较低，尤其是在较高pH值环境下，这导致其全身吸收量减少。我们目前的研究旨在通过开发第二代纳米晶体制剂（SGACNCs）来提高ACL的溶解度和整体生物利用度，从而将其重新用于乳腺癌的治疗。SGACNCs采用Nano-Edge方法制备，该方法结合了微沉淀和高压均质化技术。制备出的SGACNCs平均粒径为250.5±17纳米，并通过FTIR、DSC、PXRD、SEM和BET等固态分析技术进行了表征。体外溶解研究表明，在pH值为6.8和7.4时，6小时后的释放率分别为99±0.2%和99±0.1%。此外，SGACNCs的表观渗透性是ACL的两倍。稳定性研究显示，SGACNCs在5±3°C条件下可稳定保存3个月。我们使用Gastroplus 10.1软件根据其体外溶解特性预测了SGACNCs的药代动力学参数。体外生物学实验表明，SGACNCs（浓度为36.08±2.5 μM）的IC₅₀值比ACL降低了1.55倍。SGACNCs还表现出更强的细胞内化能力、更显著的MMP去极化作用、更多的活性氧（ROS）生成、更强的细胞凋亡效应、更低的细胞迁移能力以及更弱的细胞集落形成能力。Nano-Edge纳米化技术显著提高了ACL的溶解度和溶解速率，有望提升其在乳腺癌治疗中的疗效。

图形摘要

阿卡拉布替尼（Acalabrutinib，简称ACL）已获得美国食品药品监督管理局（USFDA）的批准，被归类为BCS II类药物，主要用于治疗慢性淋巴细胞白血病。该药物的特点是溶解度较低，尤其是在较高pH值环境下，这导致其全身吸收量减少。我们目前的研究旨在通过开发第二代纳米晶体制剂（SGACNCs）来提高ACL的溶解度和整体生物利用度，从而将其重新用于乳腺癌的治疗。SGACNCs采用Nano-Edge方法制备，该方法结合了微沉淀和高压均质化技术。制备出的SGACNCs平均粒径为250.5±17纳米，并通过FTIR、DSC、PXRD、SEM和BET等固态分析技术进行了表征。体外溶解研究表明，在pH值为6.8和7.4时，6小时后的释放率分别为99±0.2%和99±0.1%。此外，SGACNCs的表观渗透性是ACL的两倍。稳定性研究显示，SGACNCs在5±3°C条件下可稳定保存3个月。我们使用Gastroplus 10.1软件根据其体外溶解特性预测了SGACNCs的药代动力学参数。体外生物学实验表明，SGACNCs（浓度为36.08±2.5 μM）的IC₅₀值比ACL降低了1.55倍。SGACNCs还表现出更强的细胞内化能力、更显著的MMP去极化作用、更多的活性氧（ROS）生成、更强的细胞凋亡效应、更低的细胞迁移能力以及更弱的细胞集落形成能力。Nano-Edge纳米化技术显著提高了ACL的溶解度和溶解速率，有望提升其在乳腺癌治疗中的疗效。

图形摘要