维奈克拉联合阿扎胞苷及mini-CVD方案治疗费城染色体阴性急性系列不明白血病的疗效与安全性：一项单中心回顾性研究

《Annals of Hematology》：Efficacy and safety of mini-cvd combined with venetoclax and azacitidine in philadelphia chromosome-negative acute leukemia of ambiguous lineage: a single-center retrospective study

本研究针对急性系列不明白血病(ALAL)缺乏标准治疗方案、预后差的临床难题，探索了mini-CVD方案（环磷酰胺+长春新碱+地塞米松）联合维奈克拉(Venetoclax)和阿扎胞苷(VA)的诱导治疗方案。结果显示，13例Ph阴性ALAL患者总完全缓解(CR)率达92.3%，中位随访9个月总生存率84.6%，感染等不良反应可控。该方案为这一罕见白血病亚型提供了高效低毒的治疗新选择。

　　

在急性白血病的大家族中，存在着一类让临床医生倍感棘手的特殊亚型——急性系列不明白血病(acute leukemia of ambiguous lineage, ALAL)。这类白血病之所以“特殊”，是因为其癌细胞表面同时表达了髓系和淋巴系的标志物，或者缺乏明确的系列定向标志，使得传统的AML或ALL分类方案在此失灵。更严峻的是，ALAL虽然仅占急性白血病的3%-5%，但其临床预后远差于典型的AML或ALL，五年总生存率往往低于40%。当前，全球范围内尚未建立起ALAL的标准治疗方案，临床实践存在显著的异质性，部分患者接受AML样化疗，部分则尝试ALL样方案，疗效均不尽如人意。探索能够同时靶向髓系和淋巴系白血病细胞、且毒性可控的新方案，成为改善ALAL患者预后的迫切需求。

在此背景下，中国医学科学院血液病医院的科研团队在《Annals of Hematology》上发表了一项回顾性研究，评估了mini-CVD方案（环磷酰胺、长春新碱、地塞米松）联合维奈克拉(Venetoclax)和阿扎胞苷(Azacitidine)（简称mini-CVD+VA方案）在初治Ph染色体阴性ALAL患者中的疗效与安全性。

研究者为开展此项回顾性研究，主要应用了以下几项关键技术方法：首先，纳入了2022年5月至2025年3月期间在单一中心接受mini-CVD+VA方案诱导治疗的13例成人Ph阴性ALAL患者队列；其次，依据2022年世界卫生组织(WHO)分类标准对ALAL进行精确诊断与分型；再者，利用多参数流式细胞术进行免疫分型并评估微小残留病(MRD)；同时，结合染色体核型分析、融合基因检测以及下一代测序(NGS)技术全面解析患者的遗传学异常背景；最后，采用标准化的疗效评价标准（参照2022年欧洲白血病网[ELN]标准）进行治疗反应评估和生存分析。

患者 demographics 和 baseline 特征

研究共纳入13例患者，中位年龄53岁。诊断分型包括8例混合表型急性白血病(MPAL)（其中T/髓系4例，B/髓系4例）、4例ALAL非特指型(ALAL-NOS)和1例急性未分化白血病(AUL)。遗传学分析显示，30.8%的患者存在重现性遗传学异常，包括KMT2A重排、EVI1重排和CALM-AF10融合。NGS检测发现，RUNX1(30.8%)和IKZF1(23.1%)是最高频的基因突变，而FLT3-ITD、NPM1等常见AML突变则未检出。

治疗反应

疗效数据显示出令人鼓舞的结果：92.3%(12/13)的患者达到了完全缓解(CR)，其中11例在首个诱导周期后即获CR。在可评估MRD的12例患者中，首轮诱导后MRD阴性率为41.7%(5/12)，两个周期后累计MRD阴性率提升至81.8%(9/11)。仅1例患者(患者8)出现原发耐药。

安全性 profile

安全性方面，诱导治疗期间总感染发生率为76.9%(10/13)，以肺部感染最常见(5例)，但所有感染均得到有效控制，无诱导期死亡事件。血细胞恢复方面，停用维奈克拉后中性粒细胞恢复至≥1×10⁹/L的中位时间为10天，血小板恢复至≥20×10⁹/L的中位时间为0天，且有7例患者诱导期间未输注血小板，提示该方案骨髓抑制可控。

生存 outcomes

中位随访9.0个月时，总生存(OS)率为84.6%(11/13)。4例患者接受了异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)，其中3例在CR1期进行，1例在复发后作为挽救治疗。2例死亡分别归因于原发耐药疾病进展和移植后并发症。在12例达CR的患者中，2例(16.7%)出现复发，但均通过挽救治疗获得第二次完全缓解(CR2)。

研究结论与讨论部分强调，ALAL是一类具有高度异质性的白血病，其诊断和治疗均面临挑战。现行的WHO分类主要依赖有限的免疫表型标志（如MPO、CD3、CD19）进行界定，可能低估了不同临床实体（如T/髓系MPAL与早期T前体急性淋巴细胞白血病[ETP-ALL]）之间的生物学共性。本研究开发的mini-CVD+VA方案创新性地融合了ALL样化疗（mini-CVD）与针对髓系疾病的靶向药物（VA），实现了对ALAL的双重靶向治疗。其高CR率可能与多层次的协同效应有关，例如维奈克拉可能通过抑制BCL-2蛋白增强肿瘤细胞对阿扎胞苷诱导的表观遗传重编程的敏感性。与既往报道的高强度化疗方案（如FLAG-Ida）相比，该方案在保持高效的同时，显著降低了治疗相关毒性，实现了零诱导期死亡，为器官功能不佳或老年ALAL患者提供了更优的治疗选择。综上所述，mini-CVD+VA方案为Ph阴性ALAL患者带来了高缓解率和可控的毒性，显示出广阔的临床应用前景。鉴于ALAL的罕见性，未来需要在更大规模的前瞻性研究中进一步验证该方案的疗效，并探索其作为平台联合其他新药的潜力。