《Annals of Hematology》：SF3B1 mutation as a predictive biomarker for luspatercept efficacy in myeloproliferative neoplasms and MDS/MPN: a clinical study
编辑推荐：
本刊推荐：为解决骨髓增殖性肿瘤（MPN）和MDS/MPN重叠综合征患者贫血治疗难题，研究人员开展了一项关于SF3B1突变状态与luspatercept疗效关联的临床研究。结果显示SF3B1突变患者总体缓解率（ORR）达83.3%，显著高于野生型患者（36.8%），证实SF3B1突变可作为跨疾病疗效预测标志物，为精准治疗提供新依据。
在血液系统恶性肿瘤领域，骨髓增殖性肿瘤（MPN）和骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤（MDS/MPN）重叠综合征患者常常面临贫血这一棘手难题。据统计，约50%的骨髓纤维化（MF）患者初诊时即伴有贫血，其中38%甚至需要依赖输血维持生命。更令人担忧的是，即便初诊无贫血的患者，近半数会在三年内发展为贫血。当前标准治疗方案包括促红细胞生成素（ESA）、雄激素、免疫调节剂等，但单药缓解率仅30%-50%。虽然沙利度胺/达那唑/泼尼松三联方案可将贫血缓解率提升至72%，但长期应用受限于药物毒副作用。对于MDS/MPN这类罕见疾病，由于缺乏专门临床研究，贫血治疗更是面临"无章可循"的困境。
在这一背景下，SF3B1基因突变引起了研究者关注。作为RNA剪接过程中的关键因子，SF3B1突变会通过下调铁转运蛋白ABCB7和血红素生物合成调节因子TMEM14C的表达，导致病态造血和无效红细胞生成，形成特征性的环状铁粒幼细胞。值得注意的是，SF3B1突变不仅见于约30%的MDS病例，在MDS/MPN中也有20%的检出率，甚至在MPN中约占5%，且在原发性骨髓纤维化（PMF）和继发性骨髓纤维化（SMF）中的发生率显著高于原发性血小板增多症（ET）和真性红细胞增多症（PV）。
Luspatercept作为首个红细胞成熟剂，通过捕获TGF-β超家族配体调控红细胞成熟过程。理论上，该药物可能特异性逆转SF3B1突变导致的病理通路异常，但其在MPN和MDS/MPN贫血治疗中的价值尚未明确。为此，崔婷婷等研究人员在《Annals of Hematology》发表了一项开创性研究，首次系统评估了luspatercept在SF3B1突变MPN或MDS/MPN贫血患者中的疗效。
本研究采用前瞻性队列设计，纳入25例接受luspatercept治疗的MDS/MPN或MPN相关贫血患者（其中MPN 18例，MDS/MPN 7例），中位年龄65岁。所有患者以1.0 mg/kg为起始剂量，每三周给药一次。通过二代测序（NGS）技术检测SF3B1突变状态，并依据2018年国际工作组（IWG）标准评估疗效，主要终点为总体缓解率（ORR），包括红细胞输注独立（RBC-TI）和血红蛋白改善（HI-E）。
主要研究结果
中位随访6个月的数据显示，全队列ORR为48%（12/25）。SF3B1突变患者（n=6）ORR高达83.3%（5/6），显著优于野生型患者的36.8%（7/19）（p=0.012）。在MDS/MPN亚组（n=7）中，突变型患者ORR为75%（3/4），野生型仅为33.3%（1/3）（p=0.035）；MPN亚组（n=18）中，突变型患者ORR达100%（2/2），野生型为37.5%（6/16）（p=0.042）。安全性方面，仅1例患者因2级皮疹停药，未观察到4级及以上不良事件。
结论与讨论
本研究首次证实SF3B1突变可作为luspatercept在MPN和MDS/MPN中疗效预测的跨疾病生物标志物。这一发现与MEDALIST研究中SF3B1突变MDS患者对luspatercept敏感性增强的结果相呼应。从机制层面看，SF3B1突变导致的无效红细胞生成途径在MDS/MPN与MDS-RS（伴环状铁粒幼细胞的MDS）中具有相似性，luspatercept可能通过抑制TGF-β/Smad信号通路共同发挥治疗作用。
值得注意的是，本研究中MPN队列的SF3B1突变均存在于JAK2突变患者，这一现象可能与JAK2V617F突变在MPN中的高占比（超70%）造成的抽样偏倚有关。大规模多中心研究已证实SF3B1突变可出现在包括CALR外显子12突变在内的不同驱动基因背景中。
尽管研究样本量有限（特别是MPN突变亚组仅2例），但结果一致显示SF3B1突变对luspatercept疗效具有显著预测价值。该发现为MPN和MDS/MPN贫血的精准治疗提供了重要依据，未来需要更大规模研究进一步验证其普适性。这项研究不仅拓展了luspatercept的临床应用前景，更深化了我们对剪接因子突变在血液肿瘤治疗中价值的认知。
