综述：儿童患者中对流增强给药的方案与安全性特征的系统评价

《Child's Nervous System》：Protocols and safety profile of convection enhanced delivery in pediatric patients: a systematic review

这篇系统综述首次全面评估了儿童对流传增强给药（CED）的应用与安全性。文章汇总了12项研究（162例患者）数据，显示CED主要用于治疗不可切除的高级别胶质瘤（如弥漫性内生性桥脑胶质瘤DIPG），其不良事件大多轻微且短暂（94.7%为CTCAE 1-2级），无4-5级事件。该技术通过微导管直接递送药物至脑实质，规避血脑屏障（BBB），为耐药性儿科疾病提供了有前景的研究平台。

　　

引言

神经外科医生长期寻求治疗中枢神经系统（CNS）肿瘤和病变的不同给药途径。传统的药物递送系统难以在避免全身毒性的情况下，使治疗剂量的药物穿过血脑屏障（BBB）。对流传增强给药（CED）为神经外科医生提供了一种创新的给药方法。它通过手术植入治疗部位的微导管持续输注药物，直接将其递送至脑组织间质，取代细胞外液，旨在实现可重复、均匀、类圆至椭圆形的药物分布。药物分布可通过共输注放射性示踪剂进行实时成像确认。

然而，CED仍是一种发展中的治疗选择，药物递送的准确性至关重要。导管放置不当可能导致治疗药物意外扩散至脑脊液（CSS）通路。此外，应限制易于穿过血脑屏障的药物使用，以最小化泄漏和更广泛的毒性。同时，其在儿科患者中的应用范围和安全性特征尚未有系统性评价。因此，本研究旨在回顾现有关于儿科CED应用的文献，总结治疗实施特点及儿科人群中记录的不良事件，以增进对其应用、常见方案和安全性的理解。

方法

本研究遵循修改后的PRISMA流程进行系统评价。检索了Scopus、Cochrane、OVID Medline和CINAHL数据库中截至2024年10月11日的相关文献。纳入标准包括：患者年龄≤18岁、使用CED治疗CNS疾病、包含相关安全性和/或药代动力学原始数据。鉴于CED的新颖性，所有提供原始数据的研究设计均被纳入。数据分析侧重于研究设计、患者人口统计学、CED参数（如输注次数、手术入路、导管数量、峰值流速、总输注体积）以及不良事件。

不良事件定义为CED手术干预导致的任何神经或全身并发症，并按四大类进行归纳：神经系统症状、手术相关并发症、疼痛与不适、全身及代谢并发症。事件严重程度根据常见不良事件术语标准（CTCAE）进行分级（1-5级）。症状持续时间小于30天视为短暂性，反之为永久性。还收集了卡氏功能状态（KPS）评分以评估CED对整体功能的影响。此外，报告了分布体积与输注体积比值（V_d:V_i）和导管靶向准确性等关键药代动力学和可行性指标。

结果

研究筛选与患者特征

初步检索获得200篇文献，经筛选后最终纳入12项研究（2013-2024年发表），涉及162名患者（男性51%，女性44%，5%未报告），平均年龄8.6岁（范围5-14.1岁）。研究包括8项回顾性系列研究和4项前瞻性队列研究。

CED应用与方案

CED最主要的应用是治疗不可切除的高级别原发性脑肿瘤（占研究的92%），其中绝大多数（83%）为弥漫性内生性桥脑胶质瘤（DIPG）。例外是Pearson等人的研究，其应用CED治疗芳香族L-氨基酸脱羧酶（AADC）缺乏症。输注的治疗药物种类多样，包括拓扑替康、lerapolturev、MTX110、表达AADC的病毒载体（AAV2-hAADC）、卡铂和丙戊酸钠、白细胞介素-13-假单胞菌外毒素（IL13-PE）以及¹²⁴I-8H9（Omburtamab）等。最常用的手术入路是经额入路（58%），最常用的CED系统是单导管系统（50%）。总输注次数为314次，加权平均总输注体积为4.90 mL，平均峰值流速为0.39 mL/h。一项研究使用了Renishaw药物递送系统（RDDS），这是一种可进行间歇性输注的新型植入式多导管系统。

靶向准确性

在报告导管放置准确性的6项研究中，共放置了217根导管，其中3根（1.38%）被报告为放置不当。其中两根成功调整位置，仅1根（0.46%）因过于靠近脑室而无法使用。总体而言，导管放置准确性高。

不良事件与安全性

在162名患者（314次输注）中，共记录了285起不良事件。其中神经系统症状最常见（58.2%），其次是疼痛与不适（27.4%）、手术相关并发症（7.7%）和全身及代谢并发症（6.7%）。最常见的具体不良事件包括头痛（20%）、肢体无力（18.2%）、CTCAE 1级颅神经缺损（6.3%）和全身性疼痛（4.9%）。在132起经过CTCAE分级的事件中，125起（94.7%）为1级或2级，7起（5.3%）为3级。未发生4级或5级不良事件。在115起记录症状持续时间的事件中，106起（92.17%）在术后30天内缓解，9起（7.83%）持续超过30天。在报告KPS评分的48名患者中，68.8%保持基线水平，25%评分下降（其中75%下降≤10分），6.2%评分改善。

讨论

本综述首次汇总并审视了CED在儿科应用中的使用情况和不良事件特征。结果表明，对于不可切除的恶性胶质瘤，儿科CED相对安全。虽然不良事件常见，但95%以上为低级别且短暂，未发现归因于CED程序的主要永久性神经功能缺损。导管放置准确性高，与更广泛的文献报道一致。

研究面临的挑战在于区分CED程序本身与所输注药物（多为化疗药物）引起的的不良事件。为全面报告，本研究汇总了除研究作者明确认定为药物相关事件外的所有副作用。未来研究需改进报告结构，常规区分输注物效应和程序影响。

CED技术的发展仍在继续，例如可植入式多导管系统（如RDDS）的开发，可通过经颅皮端口进行间歇输注，避免了重复开颅手术，既减少了多次手术的累积风险，又能在输注引发神经功能缺损时切换导管，提供了灵活性。

局限性

本研究的局限性在于其作为回顾性系统评价的性质。纳入的研究存在异质性，并非所有研究都使用CTCAE标准对不良事件进行分级，且某些治疗药物的耐受性和有效性可能不同。未进行正式偏倚风险和确定性评估。然而，通过系统的方法，本综述提供了迄今为止对儿科CED相关不良事件最全面的总结。

结论

本综述表明，CED主要用于预后极差的不可切除高级别胶质瘤（如DIPG）。不良事件报告显示，大多数患者经历轻微、短暂的神经系统症状，永久性或严重效应罕见。导管放置通常准确。当前的安全性数据可作为基准。研究结果支持CED作为治疗耐药性儿科疾病的研究性疗法的可行平台，未来的改进旨在进一步降低手术风险。