使用“中间结果转化法”预测聚乙二醇化重组人红细胞生成素（PEGylated-rHuEPO）候选药物在慢性肾病患者中的生物学效应

《Pharmaceutical Research》：Forecasting the Biological Effect of PEGylated-rHuEPO Candidates in Chronic Kidney Disease Patients using a Middle-out Translation Approach

本研究应用middle-out转化药代动力学/药效学建模方法，评估两种聚乙二醇化重组人促红细胞生成素（PEG-EPO 32kDa和40kDa）在慢性肾病（CKD）患者中的剂量优化。通过大鱼模型和生理适应调整，成功预测临床效果，确定每两周0.4μg/kg为起始剂量，降低血红蛋白超标的风险，为临床试验提供依据。

　　

摘要

背景

贫血是慢性肾病（CKD）患者常见的且令人衰弱的并发症，通常通过使用促红细胞生成剂来治疗。虽然聚乙二醇化（PEGylation）可以延长药物半衰期，但它可能会改变药效学特性，因此需要仔细优化剂量。本研究采用了一种“中间到末端”的转化药代动力学/药效学建模方法，该方法符合基于模型的药物开发（Model-Informed Drug Development）原则，用于评估两种聚乙二醇化的重组人促红细胞生成素候选药物（PEG-EPO 32 kDa 和 PEG-EPO 40 kDa），并指导 CKD 患者的剂量选择。

方法

在兔子身上开发的半机械药代动力学/药效学模型通过异速生长规律（allometric scaling）外推到人类身上，同时考虑了药代动力学的生理适应性。该模型使用 Mircera? 的静脉注射数据进行了验证。在虚拟的 CKD 4 期和 5 期患者群体中进行了模拟，以预测 90 天给药期间的血红蛋白（Hb）变化趋势。应用临床阈值来评估疗效和安全性。

结果

当剂量为 0.6 μg/kg 每两周一次（Q2W）时，模拟结果与 Mircera? 的药效学特征一致，但两种 PEG-EPO 药物均导致较高比例的患者血红蛋白水平超过安全阈值（CKD 4 期为 >11 g/dL，CKD 5 期为 >9 g/dL）。将剂量降至 0.4 μg/kg 每两周一次后，血红蛋白反应与 Mircera? 的结果一致，从而降低了血红蛋白过度升高的风险。

结论

“中间到末端”建模成功预测了 PEG-EPO 候选药物的临床表现，并确定 0.4 μg/kg 每两周一次为临床试验的最佳起始剂量。PEG-EPO 32 kDa 和 40 kDa 显示出进一步开发的潜力。本研究展示了“中间到末端”建模方法在优化剂量选择、提高转化相关性以及降低 CKD 患者中长期促红细胞生成剂早期临床评估风险方面的价值。