《Current Nutrition Reports》：Neurobiological Consequences of High-Fat High-Sugar Diets on the Mesocorticolimbic System: a Narrative Review
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这篇综述深入探讨了高脂高糖（HFHS）饮食如何重塑中脑皮质边缘奖赏系统的神经回路。文章重点阐述了多巴胺和阿片信号系统在驱动适应不良行为（如强迫性进食和食物成瘾）中的相互作用。长期HFHS摄入会导致D2受体下调、多巴胺信号减弱、突触脱敏及前额叶皮层（PFC）结构损伤等神经适应性改变，这些变化与物质使用障碍中的神经适应高度相似。综述支持将“食物成瘾”概念化为一种神经生物学状况，并强调了针对多巴胺能和内源性阿片系统进行个性化治疗干预的潜力。
引言
过去半个世纪，工业化食品生产深刻改变了人们的饮食习惯，导致对超加工食品的依赖日益增加。这些食品通常能量密度高但营养价值低，富含精制碳水化合物、添加剂以及高浓度的多不饱和脂肪酸，特别是n-6亚油酸。过量摄入氧化的n-6脂肪酸会破坏代谢信号传导、增加炎症并损害大脑对食物摄入的控制，进而影响奖赏驱动的进食行为。当今的饮食习惯不仅与肥胖、2型糖尿病等代谢性疾病增加有关，还与认知控制能力差、冲动性和强迫性进食等神经精神问题的蔓延相关。由高脂肪和高血糖负荷食物引起的过度多巴胺能刺激被认为是这些行为倾向的潜在机制之一。行为学和神经化学上与物质使用障碍的相似性，构成了“食物成瘾”这一术语提出的基础。
中脑皮质边缘回路的主要结构
中脑边缘多巴胺通路是奖赏系统的核心，控制着动机和强化行为。该回路主要由三个结构组成：腹侧被盖区（VTA）、伏隔核（NAc）和前额叶皮层（PFC）。VTA是中脑吻侧的主要区域，包含大部分多巴胺神经元的胞体，它通过中脑边缘和中脑皮层通路连接奖赏回路，向伏隔核、杏仁核和海马体等边缘系统部分发送多巴胺信号，以调节动机、情绪和记忆，同时它也连接到负责执行控制和决策的前额叶皮层。NAc位于腹侧纹状体，作为将动机信号转化为行为的枢纽，通过处理多巴胺能输入（尤其是通过D1受体）来帮助塑造适当的反应并影响外部奖赏的体验强度，它是“想要”系统的神经元基础。PFC是负责调节执行功能的最高级认知区域，其中背外侧PFC对注意力调节、目标导向行动和工作记忆至关重要，而眶额皮层（OFC）则对评估奖赏价值和奖惩结果至关重要。
稳态性与享乐性进食行为的神经生物学差异
进食行为主要由两大动机系统控制：稳态性和享乐性。稳态性进食是为维持机体能量和营养平衡而对生理饥饿产生的反应，由下丘脑的能量感应机制调节并与瘦素、饥饿素等代谢信号协同运作。相反，享乐性进食的特点是为了愉悦感而持续摄入高奖赏价值的食物，甚至在热量需求已满足后仍不停止。这种行为主要独立于稳态性信号，由中脑边缘多巴胺系统调节。高脂高糖食物通过将多巴胺释放提升至生理限度之上而激活此享乐过程。长期的过度刺激会诱发多巴胺系统的神经适应性改变，例如降低对奖赏的动机反应、破坏突触传递以及降低D2受体表达，这些变化与成瘾过程中观察到的神经生物学改变有显著重叠。
高脂高糖饮食与奖赏回路
动物研究为理解HFHS饮食对大脑奖赏系统的影响提供了合适模型。研究表明，HFHS饮食能深刻改变多巴胺系统的结构和功能。例如，长期摄入高脂高糖饮食的大鼠表现出多巴胺D2受体表达显著降低，导致耐受性发展（需要更强刺激才能达到相同奖赏水平），并对自然奖赏兴趣减退，同时对可卡因等药物兴奋剂更敏感。长期暴露还会改变NAc中的突触传递，干扰多巴胺释放的调节，年轻小鼠则表现出多巴胺变化、行为缺陷和体重增加。持续、不受控制的高热量食物摄入会在奖赏系统中产生类似成瘾物质引起的神经可塑性变化，增加在行为和神经生物学水平上对这些食物的易感性。
多巴胺-阿片系统的相互作用
大脑的多巴胺能和阿片系统虽独立运作，但在一个相互连接的网络内协同工作，整合了奖赏的动机（“想要”）和享乐（“喜欢”）方面。这两个系统之间的神经化学相互作用对于从神经生物学层面解释对高奖赏价值刺激（如高脂高糖食物）的持续和强迫性消费具有重要意义。内源性阿片系统主要通过μ-阿片受体（MOR）调节愉悦感和享受（“喜欢”），它还作为一种高级控制机制间接调节多巴胺系统。这种相互作用在VTA最为明显：阿片物质抑制GABA能中间神经元，从而解除对多巴胺神经元的抑制，通过去抑制过程增加NAc中的多巴胺释放。这种相互作用的反馈回路助长了强化循环，HFHS食物因其愉悦和令人渴望的特性而触发这两个系统的协同激活。随着时间的推移，此循环可能引发与成瘾相关的病理过程。
HFHS饮食对多巴胺系统的影响
急性消费的影响
高脂高糖食物强烈激活多巴胺系统，尤其是在急性消费后，在大脑奖赏系统中产生强烈的多巴胺能反应。这种“奖赏激增”增强了奖赏预期和动机驱力。动物模型和人类fMRI研究证据表明，糖和脂肪的组合比单独摄入糖或脂肪引起纹状体多巴胺释放显著更强。这种协同效应触发从VTA到NAc的多巴胺释放，导致个体表现出驱动力增加和再次消费的倾向。在致肥胖环境中，随着接触此类食物的频率增加，个体的奖赏敏感性被进一步刺激，为行为层面上更频繁和自动化的进食行为奠定了基础。
慢性消费的影响
长期消费HFHS饮食会导致多巴胺系统内发生一系列适应不良的神经可塑性变化，造成结构和功能损害，此过程常被描述为“奖赏低敏感性”和“激励脱离”。动物研究一致表明，长期暴露于高脂高糖饮食会影响多巴胺能传递，特别是通过降低D2受体可用性和改变奖赏敏感性。长期摄入会导致奖赏反应减弱和耐受样适应，并可能削弱多巴胺释放的紧张性和相位性成分，导致个体对环境奖赏反应迟钝甚至出现快感缺乏迹象。多巴胺系统因持续高强度刺激而“超载”，最终导致系统脱敏和动机能力下降。
与物质成瘾的神经生物学相似性
HFHS饮食的多巴胺能效应在文献中常与精神活性物质成瘾相比较。已知可卡因、安非他明和尼古丁等物质靶向多巴胺系统，引起即时强烈的多巴胺释放。有趣的是，HFHS食物已被证明能激活类似的神经化学通路，触发中脑边缘多巴胺系统内的相同回路。例如，大鼠摄入糖水会像可卡因一样降低多巴胺D2/3受体结合能力并影响μ-阿片受体活性。这些发现表明，食物消费在神经化学水平上也留下了与成瘾重叠的痕迹，支持了“食物成瘾”假说。
HFHS饮食对内源性阿片系统的影响
内源性阿片系统是通过μ（mu）、δ（delta）和κ（kappa）三种主要受体类型调节愉悦和动机过程的神经递质系统。与多巴胺系统不同，阿片系统主要与奖赏的享乐（愉悦给予）成分（“喜欢”）相关。摄入HFHS食物会导致μ-阿片受体（MOR）激活增加，从而产生愉悦体验和短暂的情绪调节，其神经行为表现常被称为“安慰性进食”。个体可能在生理饱腹状态下仍转向高热量食物来抑制或调节压力、焦虑等情绪，这种行为模式也与阿片系统对压力的缓冲作用有关。μ-阿片受体拮抗剂纳曲酮可减少对高热量食物的渴求，但其效果存在个体差异，与OPRM1基因多态性等遗传因素有关，强调了个性化治疗策略的重要性。
神经可塑性与行为改变
神经可塑性是突触连接因新经验或环境刺激而加强或减弱的永久性神经重组过程。通过奖赏系统中的强化学习，食物相关线索可转化为自动化行为模式。反复消费HFHS食物会增加连接伏隔核、杏仁核和眶额皮质的网络中的刺激敏感性，导致与奖赏相关的线索触发多巴胺能激活，使得个体即使在无生理饥饿时也可能进食，使进食行为超越认知控制。这种基于线索的驱力被称为“线索诱导的渴求”，是与物质使用障碍直接重叠的神经机制。
HFHS饮食不仅影响突触传递，还影响脑体积、灰质密度和结构完整性，这些变化集中在涉及奖赏系统和执行功能的脑区。动物模型中，高脂高糖饮食会降低前额叶皮层和海马体中的脑源性神经营养因子（BDNF）水平，对学习表现和突触可塑性产生负面影响，并促进行为结果如抑制控制受损和冲动性增加。对人类的研究也记录了类似的结构改变，肥胖个体灰质体积减少与风险评估、自我调节和决策等认知功能受损相关。
当这些神经可塑性变化与进食行为自动化、对环境线索过度敏感以及认知控制丧失相结合时，可能导致临床水平的强迫性进食和食物成瘾。在此循环中，个体可能在不饿的情况下进食，对食量失去控制，消费后产生后悔和戒断感，继而倾向于重复相同行为。这种行为模式强有力地表明其符合DSM-5中定义的大多数成瘾标准。
结论
HFHS饮食显著激活中脑皮质边缘系统，增加促进习惯性摄入的动机和享乐过程。短期暴露增加多巴胺释放和愉悦反应，而长期使用导致D2受体下调、突触脱敏、神经可塑性改变和前额叶皮层结构损伤等病理变化。这些变化共同反映了药物成瘾的神经和行为特征，证实了“食物成瘾”具有临床和机制基础的观点。遗传变异和激素状态可能塑造个体对HFHS饮食的神经反应，识别个体神经生物学敏感性对个性化治疗策略至关重要。HFHS饮食引起的神经可塑性变化是否可逆仍是一个关键未解问题。
