《Current Treatment Options in Oncology》：Management of Peptide Receptor Radionuclide Therapy Toxicities in Neuroendocrine Neoplasm Patients
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这篇综述系统阐述了肽受体放射性核素治疗（PRRT）在胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NENs）中的毒性管理策略。文章详细分析了1??Lu-DOTATATE治疗引发的急性（恶心/类癌危象）、亚急性（血液学/肝毒性）及长期（t-MN/肾毒性）不良反应，强调了基于NETTER-1/2试验证据的多学科协作、氨基酸肾保护、克隆造血筛查等个体化方案对优化治疗安全性的重要意义。
肽受体放射性核素治疗（PRRT）已成为治疗表达生长抑素受体（SSTR）的高分化胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NENs）的重要方法。其中，镥-177（1??Lu）标记的DOTATATE是最常用的放射性标记生长抑素类似物，关键临床试验如NETTER-1和NETTER-2已证实其能显著提高缓解率并延长无进展生存期。随着GEP-NENs发病率的持续上升，PRRT在临床中的应用日益广泛。然而，该疗法会引发一系列影响多器官系统的毒性反应，这些反应按发生时间可分为急性、亚急性和长期毒性。
PRRT相关毒性的分类
急性毒性通常发生在给药后48小时内至一周内，主要包括胃肠道反应、激素相关危象和局部输注反应。恶心/呕吐是最常见的不良反应之一，临床试验报告发生率为27%-59%，其发生常与同时输注的氨基酸溶液引起的高渗性有关。处理策略包括预防性使用止吐药（如5-HT3拮抗剂）、调整氨基酸输注速度或使用更稀释的氨基酸配方。
类癌危象是PRRT治疗中一种罕见但严重的急性并发症，发生率约为1%-2%。其典型症状包括低血压、恶心呕吐、严重腹泻、心动过速、意识改变和潮红。高风险因素包括高5-羟基吲哚乙酸（5-HIAA）水平、高肿瘤负荷、近期停用生长抑素类似物（SSA）、肝转移和高龄。处理上，确保气道通畅和呼吸支持至关重要，传统上会静脉推注奥曲肽，但最新证据表明其作用机制可能更多是通过内脏血管收缩而非逆转激素效应，在难治性病例中，血管加压素可能比奥曲肽更有效。为预防危象发生，可在高危患者中考虑使用糖皮质激素，并避免在PRRT前24小时内使用长短效奥曲肽，以免竞争性抑制肿瘤对放射性药物的摄取。
乏力或疲劳也是PRRT治疗后非常常见的症状，发生率在20%-50%之间。其成因多为多因素性，包括骨髓抑制、全身炎症反应、胃肠道毒性导致的摄入不足以及其他器官功能障碍。一线管理包括结构化的运动计划、认知行为疗法和正念干预。
辐射防护是PRRT给药过程中的关键环节。1??Lu在衰变时会释放β和γ射线，对医护人员和患者密切接触者存在污染风险。因此，治疗必须在有严格辐射安全规程的核医学科进行，患者治疗后需遵循隔离措施。
亚急性毒性通常在治疗后4-6周出现，涉及血液学、肝脏和胃肠道系统。血液学毒性较为常见，表现为贫血（14%-20%）、血小板减少（17%-25%）和淋巴细胞减少（10%-18%），通常程度较轻且可逆。风险因素包括肾功能不全、广泛骨转移、高龄、既往化疗或放疗史以及已有的血细胞减少。管理上需基线及定期监测血常规，并提供支持性治疗，如暂停治疗等待血象恢复、输血或使用抗生素，后续周期可考虑减量。
肝毒性发生率为10%-12%，通常表现为转氨酶升高和低白蛋白血症，严重肝毒性罕见。广泛肝转移（>50%）、已有肝功能障碍或既往接受过肝脏局部治疗的患者风险较高。处理包括停用肝毒性药物，对于严重肝毒性需暂停PRRT直至恢复，之后减量给药。
对于有腹膜或肠系膜受累的小肠神经内分泌肿瘤患者，PRRT后发生肠梗阻的风险约为6%。辐射可能引发局部炎症，加剧已有的纤维化变化，导致梗阻。标准外科处理仍是主要手段，对于中危患者，可考虑预防性使用糖皮质激素（如静脉地塞米松后口服递减）以降低风险。
长期毒性主要关注治疗相关髓系肿瘤（t-MN）和肾毒性。t-MN（包括急性髓系白血病和骨髓增生异常综合征）的长期风险尚不明确，长期随访研究报道发生率为2%-6%。其发生机制与既往烷化剂暴露、放射性药物累积以及潜在遗传易感性（如克隆造血CH，特别是涉及TP53、PPMID等DNA损伤反应基因的突变）有关。管理挑战大，重点在于通过筛查CH或血细胞减少早期识别高危个体，并采用风险适应策略以最小化累积辐射暴露。
肾脏是PRRT的剂量限制性器官，因放射性肽段经肾小球滤过后可在肾小管细胞内累积。通过共同输注精氨酸和赖氨酸等氨基酸进行竞争性抑制，现代PRRT的严重肾毒性发生率已显著降低（NETTER-1报告为0%，NETTER-2为2%）。对于肾功能受损患者需谨慎，有病例报告显示单肾或透析患者也可成功接受治疗。
PRRT的临床评估与实验室监测
治疗前需详细采集病史，重点关注既往治疗（尤其是肝脏定向治疗和SSA）、合并症（肾、肝、血液、抑郁和心血管疾病）、激素过度分泌症状及体能状态。基线实验室评估应包括全血细胞计数（CBC）、肾功能（肌酐、估算肾小球滤过率eGFR）、肝功能（AST、ALT、总胆红素、白蛋白）和电解质。对于功能性肿瘤症状者，需进行相关激素检测（如嗜铬粒蛋白A、5-HIAA）。治疗后建议在1、3、6、12个月监测CBC和综合代谢谱（CMP），稳定后可改为年度监测。
肿瘤特异性评估需包括基于Ki-67指数的组织病理学分级和SSTR表达评估（如??Ga-DOTATATE或??Cu-DOTATATE PET/CT）。解剖成像（腹部盆腔增强CT或MRI）用于评估肿瘤负荷和肝内外疾病。疑似类癌心脏病时建议进行心脏评估。
多学科管理
PRRT的成功实施高度依赖多学科团队的紧密协作，团队成员应包括神经内分泌肿瘤专家（肿瘤内科、内分泌科）、放射科、核医学科或放射肿瘤科医生以及护理协调员。护理协调员在管理流程、协调各专科团队与初级肿瘤科医生之间的联系方面发挥核心作用。社会工作者、物理治疗师和职业治疗师也是多学科护理的重要组成部分，共同确保治疗安全、促进康复并维持生活质量。
结论
PRRT已成为治疗SSTR阳性高分化GEP-NENs的有效方法。虽然它能显著改善疾病控制和生活质量，但也会引起多种不同时机和严重程度的毒性。持续的临床试验、真实世界数据和支持性护理的进步深化了我们对这些不良反应的理解，并为预防和管理提供了实用策略。多学科管理方法对于确保治疗安全、及时识别并发症和制定个体化治疗方案至关重要。
