《Hormones & Cancer》：Therapeutic potential of diosgenin in hepatocellular carcinoma through molecular mechanisms and nanodelivery strategies
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这篇综述系统阐述了天然化合物薯蓣皂苷元（Diosgenin）在肝细胞癌（HCC）治疗中的多重抗肿瘤机制，包括调控PI3K/Akt、NF-κB/STAT3等关键信号通路，诱导细胞周期阻滞与凋亡。文章重点探讨了纳米递送策略（如脂质体、聚合物纳米粒）如何有效克服其水溶性差、口服生物利用度低等药学瓶颈，并通过协同给药增强传统化疗药物（如多柔比星）疗效，为HCC治疗提供了新型多靶点天然药物研发思路。
薯蓣皂苷元在肝细胞癌中的分子作用机制
薯蓣皂苷元是一种天然甾体皂苷元，可通过多重分子通路抑制HCC进展。研究表明，其能够有效抑制PI3K/Akt信号通路活化，降低下游促增殖蛋白表达；同时通过阻断NF-κB/STAT3通路转录活性，减少血管内皮生长因子（VEGF）、基质金属蛋白酶（MMP-2/MMP-9）等促侵袭因子分泌。在Hippo通路中，薯蓣皂苷元可下调转录共激活因子TAZ的核转位，抑制其与TEAD转录因子结合，进而阻遏肿瘤增殖与上皮-间质转化（EMT）进程。此外，它还能诱导线粒体途径凋亡，表现为Bax/Bcl-2比值升高、细胞色素C释放及caspase-3激活。
纳米递送策略提升疗效与靶向性
为解决薯蓣皂苷元水溶性低（0.02 mg/L）、口服生物利用度差（约7%）等局限，研究已开发多种纳米载药系统。脂质体与尼奥索姆（niosomes）可显著提升药物包封率（最高达89%），实现缓释与肿瘤靶向蓄积。例如，薯蓣皂苷元-多柔比星共载脂质体（Dios-DOX-LP）在体内外均显示强效协同抗肿瘤效果，肿瘤抑制率达78%。碳纳米管（CNTs）与聚合物纳米粒（如PLGA、壳聚糖纳米粒）通过表面功能化修饰进一步增强细胞摄取，并响应肿瘤微环境pH释放药物。
协同化疗药物的增效机制
薯蓣皂苷元与常规化疗药物联用可逆转耐药性并降低毒副作用。其与多柔比星联用可通过下调P-糖蛋白（P-gp）外排作用提升细胞内药物浓度；与索拉非尼联用则能抑制STAT3磷酸化，增强促凋亡效应。在三维肿瘤球模型及患者来源异种移植（PDX）模型中，纳米化薯蓣皂苷元均表现出显著穿透深度与瘤体消减作用。
转化挑战与未来方向
尽管临床前数据积极，薯蓣皂苷元的临床转化仍面临标准化制备、规模化生产合规性（GMP）及长期安全性评价等挑战。人工智能（AI）辅助的纳米制剂设计有望优化载药系统参数，预测体内代谢行为。未来需推进基于生物标志物的患者分层研究，并结合免疫疗法开发个体化联合治疗方案。
