《Endocrine》：GH1 gene polymorphism in Polish children and adolescents with short stature – reanalysis based on diverse growth hormone secretion
编辑推荐：
本研究针对生长激素缺乏症（GHD）诊断标准不统一的临床难题，对波兰矮小症患儿GH1基因多态性进行再分析。研究人员通过Sanger测序技术，结合更精细的GH峰值分层（<5 ng/ml、5~10 ng/ml、≥10 ng/ml），发现内含子SNP rs41295245与正常GH分泌型矮小症显著相关，并首次报道两个错义变异（p.Leu101His、p.Asp179Gly）可能通过影响蛋白质结构导致GHD。该研究为GH1基因非编码区变异的临床意义提供了新证据，对优化矮小症分子诊断策略具有重要启示。
在儿童生长发育领域，生长激素缺乏症（GHD）是导致矮小症的常见内分泌疾病之一。然而全球范围内GHD的诊断标准始终存在争议，尤其是生长激素（GH）激发试验的峰值截断值（cut-off值）在不同国家采用6.7~10 ng/ml不等的标准。这种不统一性使得部分GH实验室检查结果"正常"的矮小患儿可能被漏诊，其分子层面的病因更难以追溯。波兰波兹南医科大学的研究团队此前发现GH1基因（生长激素-1基因）具有高度多态性，但未能揭示其与矮小症的显著关联。随着对GHD病理机制认识的深化，研究者意识到仅以单一GH峰值（如10 ng/ml）作为分组标准可能掩盖关键遗传信息。为此，他们在《Endocrine》发表最新研究，通过扩大样本量、细化GH分泌分层及纳入治疗反应指标，对GH1基因多态性展开系统性再分析。
本研究主要采用Sanger测序技术对GH1基因全长编码区进行测序，结合GH峰值检测（DIAsource hGH-IRMA法）将202名波兰矮小患儿分为3个亚组（GH峰值<5 ng/ml、5~10 ng/ml、≥10 ng/ml），以180名正常身高儿童为对照。通过统计学分析比较基因型频率差异，并对显著位点进行生物信息学预测（如miRNA结合位点、蛋白功能影响评估）。
结果
GH1基因多态性频谱特征
共检测13个SNP位点，覆盖启动子区、外显子及内含子区域。绝大多数变异为罕见变异，等位基因频率在患者与对照群体间无显著差异。
rs41295245内含子变异与正常GH分泌型矮小症关联
唯一达到统计学显著性的位点为内含子4的rs41295245（G>A）。在GH峰值≥10 ng/ml的矮小患儿中，A等位基因频率（0.1034）显著高于对照组（0.0444，P=0.0224），也高于GH峰值<5 ng/ml组（0.0213，P=0.0317）。生物信息学分析提示该位点可能影响多个前体miRNA（如miR-1267、miR-4514）的结合，但未发现其位于增强子/沉默子区域或分支点。
新型错义变异的致病潜力
在一名GH峰值仅2.8 ng/ml的女性患儿中发现两个共遗传的错义变异：外显子4的c.63917914A>T（p.Leu101His）和外显子5的rs1423321088 A>G（p.Asp179Gly）。SIFT软件预测两者均可能损害蛋白功能：第101位疏水性亮氨酸被亲水性组氨酸取代，同时电荷由中性转为正电；第179位带负电的天冬氨酸被中性甘氨酸替代，可能破坏蛋白静电相互作用。
身高增速与基因型无相关性
113名接受重组人生长激素（rhGH）治疗的患儿中，第一年身高增速（HV）与13个SNP位点基因型均无显著关联，提示治疗反应不受这些常见变异影响。
结论与讨论
本研究首次发现GH1基因内含子变异rs41295245与GH分泌正常型矮小症显著相关，突破传统"GH峰值低下才需遗传筛查"的认知框架。该变异虽不直接改变氨基酸序列，但可能通过调控RNA二级结构影响GH合成或分泌效率。此外，复合杂合错义变异（p.Leu101His+p.Asp179Gly）的发现为极低GH峰值患儿的分子诊断提供新线索，两个变异均位于GH蛋白关键结构域，其电荷与疏水性改变可能协同导致GH折叠异常。研究者建议对GH激发试验结果与临床表型不符的患儿开展多基因Panel检测，并探索内含子变异的调控机制。本研究局限性包括性别分布不均衡（矮小症组男性居多），但这也反映了临床就诊人群的真实特征。综上所述，该研究深化了对GH1基因非编码区功能的认识，为矮小症精准诊疗提供重要理论依据。
