《Journal of Gastrointestinal Cancer》：A Prospective, Cross-Sectional, Multicenter Study Evaluating a Multi-Target Blood Protein in Vitro Diagnostic Test for Colorectal Cancer
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本研究针对结直肠癌(CRC)筛查参与率低、现有方法依从性差的问题，开发并验证了一种基于五蛋白生物标志物联合年龄性别的多靶点血液蛋白(MTBP)体外诊断检测(ColoSTAT?)。研究通过前瞻性多中心设计，以结肠镜为金标准，结果显示该检测对全分期CRC的灵敏度达81.3%(95%CI 73.0%-87.4%)，特异性为91.0%(95%CI 87.7%-93.5%)，性能达到预设目标，为提升筛查覆盖率提供了新型微创血液检测方案。
结直肠癌是全球范围内常见的恶性肿瘤，早期发现可显著提高患者生存率。目前国际指南推荐50-75岁平均风险人群定期进行结肠镜、乙状结肠镜或粪便潜血试验(FOBT)筛查。结肠镜虽为"金标准"，能全面检查结肠并切除癌前息肉，但其侵入性操作伴随穿孔出血风险，需肠道准备且成本高昂。粪便免疫化学检测(FIT)虽能降低CRC相关死亡率，但样本处理带来的尴尬感、操作复杂性及自我效能担忧导致参与率低迷——全球首次邀请筛查参与率仅42%-47%。尤其值得注意的是，71%的法国受访者虽认可筛查重要性却未能将意愿转化为行动。研究表明，拒绝结肠镜/FIT筛查的人群对血液检测表现出更高接受度，这为血液检测纳入CRC筛查体系提供了契机。
在此背景下，Rhythm Biosciences团队开发了多靶点血液蛋白(MTBP)检测技术ColoSTAT?。该技术通过量化五种与CRC发生发展直接相关的血液蛋白生物标志物浓度，结合患者年龄与性别，经专属算法生成CRC风险评分。本研究发表于《Journal of Gastrointestinal Cancer》，旨在以结肠镜/病理为参照，评估该检测在症状人群中的诊断准确性。
研究采用横断面多中心设计，纳入两组人群：队列1为经结肠镜新确诊CRC拟接受手术/新辅助治疗者；队列2为无CRC史计划行结肠镜者。受COVID-19疫情影响，队列1补充了临床确诊CRC的生物样本库(BBS)血液样本。主要性能目标为灵敏度≥73%(95%置信下限>60%)、特异性≥90%(95%置信下限>80%)。最终分析集包含29名队列1患者、768名队列2患者及192例BBS样本，中位年龄64岁，53.4%为女性。
关键技术方法包括：1) 采用ELISA试剂盒定量五种CRC相关蛋白标志物；2) 通过专有算法整合生物标志物浓度与人口学数据生成风险评分；3) 设定±2.5%临界值区间区分阳性/阴性/不确定结果；4) 以结肠镜及病理诊断为金标准进行性能验证；5) 针对BBS样本与前瞻性队列进行分层分析。
样本分布与基线特征
研究期间20个中心共筛查989例样本（29例队列1、768例队列2、192例BBS）。主要效能分析排除无效(22.8%)及不确定(10%)检测结果后，最终112例CRC阳性样本用于灵敏度分析，389例CRC/晚期腺瘤阴性样本用于特异性分析。BBS样本的无效结果率(51.6%)显著高于前瞻性队列(15.3%)，主要归因于部分ELISA板质量控制偏差及生物标志物1检测值异常偏低。
主要效能分析：MTBP检测与结肠镜对比
MTBP检测对全分期CRC的灵敏度为81.3%(95%CI 73.0%-87.4%)，特异性91.0%(95%CI 87.7%-93.5%)，达到预设性能目标。亚组分析显示BBS样本灵敏度(93.8%)高于前瞻性队列(48.4%)，可能与BBS中T3期癌富集及样本处理差异有关。特异性分析仅基于前瞻性队列，结果为91.0%。
晚期腺瘤检测性能
使用CRC检测算法时，MTBP对晚期腺瘤的灵敏度仅12.7%(95%CI 7.6%-20.6%)，特异性保持91.0%。这与FIT(灵敏度18%-44%)及循环DNA甲基化检测(灵敏度6%-13.2%)对晚期腺瘤的识别能力相当，提示现有非侵入性方法对癌前病变检测均存在局限。
安全性评估
797名前瞻性队列参与者中未发现与采血或FIT检测相关的严重不良事件。
本研究证实ColoSTAT?血液检测在CRC筛查中具有与FIT相当的敏感性与特异性，且规避了粪便样本的处理障碍。其性能已满足美国医疗保险报销的最低阈值要求(灵敏度≥74%、特异性≥90%)。尽管当前版本存在较高无效/不确定结果率（主要源于ELISA板质控问题及操作误差），但通过开发多重自动化检测系统有望优化。未来应用场景包括：1) 作为FIT阳性患者的结肠镜优先分流工具；2) 用于拒绝粪便检测的高危人群筛查；3) 通过算法优化探索其他癌种检测潜力。研究者强调需在更多元 ethnic 背景及高危人群中进行进一步验证，并与FIT开展头对头比较以明确临床定位。该技术为提升CRC筛查参与率提供了新的微创解决方案，对公共卫生防控体系具有重要实践意义。
