通过鼻用凝胶实现靶向锂离子输送：提高双相情感障碍治疗的疗效与安全性

《Journal of Pharmaceutical Innovation》：Targeted Lithium Delivery Via Nasal Gel: Improving Efficacy and Safety in Bipolar Disorder Therapy

本研究开发了一种基于卡波姆940和聚氧乙烯二醇单甲醚共聚物407的热逆转鼻用锂盐凝胶，通过32因子设计优化配方。体外释放显示7-8小时完全释放，动物实验证实其行为改善效果，且鼻黏膜安全性良好，但需进一步药代动力学验证脑靶向效果。

　　

摘要

目的

本研究旨在开发一种热可逆的柠檬酸锂原位鼻用凝胶，以实现持续释放并提高药物通过鼻腔进入大脑的输送效率，从而用于治疗双相情感障碍。

方法

基于32因子设计，使用聚合物卡波普940（Carbopol 940）和泊洛沙姆407（Poloxamer 407），通过冷法制备了九种三锂柠檬酸四水合物的原位凝胶配方。通过凝胶化温度、凝胶熔化温度、粘附性、体外渗透性、体外扩散性和离体渗透性等指标对凝胶进行了表征。仅在优化后的配方上进行了组织病理学和药效学研究，以评估其鼻腔黏膜的安全性以及在氯胺酮诱导的躁狂模型中的行为疗效。

结果

优化后的配方具有32–34°C的凝胶化温度、5825–7074达因/厘米2的粘附强度以及5.3–6.4克的凝胶强度。体外研究表明，药物在7–8小时内释放率达到98–100%；离体实验显示，通过绵羊鼻腔黏膜的释放率在8小时内达到90%，符合Korsmeyer–Peppas模型（R2 = 0.9988；n = 0.67）。组织病理学检查未发现使用柠檬酸锂处理或未处理的鼻腔黏膜出现出血、坏死或溃疡等异常现象。径向臂迷宫实验数据显示，接受优化配方（不含药物的假配方）处理的动物活动更为活跃，几乎能够进入实验装置的每个分支。

结论

优化后的柠檬酸锂鼻用凝胶具有良好的热凝胶化特性、粘附性和持续释放性能，并且对鼻腔黏膜的安全性良好。尽管药效学结果表明该凝胶具有增强药物向大脑输送的潜力，但要确证其能否靶向大脑，仍需进一步对大脑组织中的锂药物浓度进行药代动力学定量分析。