《Food & Function》：Omega-3 PUFAs reduce inflammation by targeting NRF2 and NF-κB activity in an ex vivo model of cardiac mature adipocytes and adipose derived stem cells from atherosclerotic patients
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本综述通过体外实验模型，系统阐述了Omega-3多不饱和脂肪酸（PUFAs）通过调控核因子E2相关因子2（NRF2）和核因子κB（NF-κB）活性，显著抑制冠状动脉疾病（CAD）患者心周脂肪组织（PAT）中单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、白细胞介素-6（IL-6）等促炎因子表达，并促进解偶联蛋白（UCP1/2）和血红素加氧酶-1（HO-1）等代谢保护基因的上调，从而改善心脏脂肪炎症微环境，为心血管疾病防治提供了新的营养干预策略。
引言
脂肪组织作为重要的内分泌器官，在调节局部和全身代谢稳态中发挥关键作用。心外膜脂肪组织（EAT）和心周脂肪组织（PAT）作为内脏脂肪的特殊亚型，在冠状动脉疾病（CAD）发病机制中通过促进高危斑块形成而凸显其病理意义。在CAD患者中，EAT和PAT呈现促动脉粥样硬化的转录特征，表现为白细胞介素-6（IL-6）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）等促炎因子基因的持续上调，并伴随棕色脂肪向白色脂肪转分化的"白色化"过程。这一过程与活性氧（ROS）产生增加和核因子κB（NF-κB）的活化密切相关，共同促成了促炎微环境的形成。
材料与方法
研究纳入12例接受冠状动脉旁路移植术（CABG）的CAD患者，采集其PAT样本分离成熟脂肪细胞和脂肪源性干细胞（ASCs）。细胞分别用50 μmol L?1的二十二碳六烯酸（DHA）、二十碳五烯酸（EPA）及花生四烯酸（AA）处理48小时。通过实时定量PCR（qPCR）、酶联免疫吸附试验（ELISA）等技术评估基因表达和蛋白分泌，采用TransAM试剂盒检测NF-κB和NRF2的DNA结合活性，并通过Boyden小室实验分析单核细胞趋化能力。
结果
细胞活力与脂肪酸组成
DHA和EPA在50 μmol L?1浓度下对PAT脂肪细胞活力无显著影响，且不改变细胞形态和脂质分布。气相色谱-质谱联用（GC-MS）分析显示，DHA处理显著降低了细胞膜中omega-6/omega-3 PUFA的比例，但细胞内DHA含量的增加未达统计学显著性。
炎症因子调控
DHA和EPA均能显著抑制促炎基因表达：DHA使MCP-1、IL-6和CXC motif趋化因子配体10（CXCL10）的mRNA水平分别降低45%、40%和55%，蛋白分泌量分别减少30%、40%和35%。EPA的作用相对较弱。值得注意的是，DHA处理使消退素D1（RvD1）的产量从15.5 pg mL?1显著增加至170.4 pg mL?1，而环氧合酶-2（COX-2）和脂联素（APN）的表达则呈现患者个体差异性反应。
细胞外基质重塑与单核细胞趋化
DHA处理使基质金属蛋白酶-9（MMP-9）的基因表达和蛋白分泌均降低约20%。功能实验表明，经DHA条件培养基处理的THP-1单核细胞迁移能力下降35%，证实DHA通过减少趋化因子释放抑制单核细胞募集。
代谢重编程与转录调控
DHA显著上调过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）和NRF2的基因表达（分别增加32%和20%），并激活其下游靶点：解偶联蛋白1（UCP1）、UCP2和HO-1的表达分别增加42%、77%和121%。同时，脂肪甘油三酯脂酶（ATGL）、固醇调节元件结合蛋白1（SREBP-1）等脂代谢相关基因也显著上调。机制研究表明，DHA通过激活NRF2信号通路抑制NF-κB的转录活性，而NRF2特异性抑制剂ML385可部分逆转DHA的抗炎和促产热作用。
干细胞炎症调控
在未分化和分化后的ASCs中，DHA均能显著降低MCP-1、IL-6和CXCL10的分泌（降幅40-60%），并促进RvD1生成，表明DHA对脂肪组织不同细胞组分均具有抗炎作用。
讨论
本研究首次在人类心脏脂肪细胞模型中证实，DHA和EPA可通过调节NRF2-PPARγ信号轴，抑制NF-κB活性，从而改善CAD患者心脏脂肪组织的炎症状态。Omega-3 PUFAs不仅降低促炎因子表达，还促进专一性促消退介质（如RvD1）生成，并通过上调UCP1/2等基因增强代谢适应性。这种多靶点作用机制为Omega-3 PUFAs的心血管保护效应提供了新的理论依据，支持其作为CAD患者辅助治疗策略的潜在价值。未来研究需结合临床干预试验，进一步验证Omega-3 PUFAs对心脏脂肪组织炎症的调控作用及其与心血管预后的关联。
