《JMIR Cancer》：Prognostic Value of Dynamic Lactate Dehydrogenase Trends in Immunotherapy for Advanced Esophageal Squamous Cell Carcinoma: Retrospective Cohort Study
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本研究针对晚期食管鳞癌（ESCC）患者对免疫检查点抑制剂（ICI）疗效差异显著、缺乏可靠预后标志物的临床难题，通过回顾性分析126例接受一线免疫联合化疗患者的动态乳酸脱氢酶（LDH）水平变化。研究发现，治疗后LDH降低（尤其降幅0%-14.4%）与显著延长的中位无进展生存期（PFS 21.7个月）相关，且LDH降低是死亡风险降低41%的独立预测因子（HR 0.59, P=0.04）。该成果为ESCC免疫治疗提供了可动态监测、成本低廉的代谢生物标志物，对个体化治疗策略优化具有重要临床意义。
在全球范围内，食管鳞状细胞癌（ESCC）始终是一种高侵袭性且预后极差的恶性肿瘤，尤其在亚洲、东欧和非洲地区负担沉重。由于早期症状隐匿，多数患者确诊时已处于晚期阶段，治疗选择有限，导致五年生存率长期徘徊在20%左右的低位。近年来，以程序性死亡蛋白-1（PD-1）及其配体（PD-L1）抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂（ICI）的出现，为晚期ESCC的治疗带来了革命性突破，关键临床试验如KEYNOTE-181和ATTRACTION-3均证实了其优于传统化疗的疗效。然而，临床实践中一个棘手的现实是：并非所有患者都能从ICI治疗中同等获益。这种疗效的异质性凸显了寻找可靠、便捷且经济的生物标志物，以实现精准预后预测和治疗策略优化的迫切需求。
传统的生物标志物如PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）等，虽然具有一定价值，但其检测往往复杂、昂贵且存在局限性。于是，研究人员将目光投向了肿瘤代谢这一关键环节。乳酸脱氢酶（LDH）作为糖酵解途径中的关键酶，在肿瘤细胞的能量代谢重编程中扮演核心角色。肿瘤细胞即使在有氧条件下也倾向于进行高效的糖酵解（Warburg效应），产生大量乳酸，而LDH正是催化丙酮酸转化为乳酸的最后一步。升高的LDH水平不仅反映了肿瘤的高代谢活性和负荷，其产生的乳酸还会酸化和重塑肿瘤微环境，抑制T细胞等免疫细胞的功能，从而促进免疫逃逸。因此，理论上，ICI治疗若能有效杀伤肿瘤细胞，可能会引起LDH水平的下降；反之，治疗无效或疾病进展则可能导致LDH升高。那么，动态监测LDH水平的变化，能否成为预测ESCC患者接受ICI治疗疗效的“晴雨表”呢？
为了回答这一问题，来自山东省第一医科大学附属省立医院肿瘤研究与治疗中心的研究团队开展了一项回顾性队列研究。该研究旨在深入探讨晚期ESCC患者在一线ICI治疗期间，血清LDH水平的动态变化是否具有预后价值。研究成果发表在《JMIR Cancer》上，为上述设想提供了有力的证据。
本研究主要依托回顾性收集的临床资料进行分析。研究人员纳入了2018年4月至2022年11月期间在山东省立医院肿瘤中心放疗科接受一线ICI联合化疗治疗的126例晚期（IV期）ESCC患者。通过查阅电子病历系统，收集了患者的年龄、性别、合并症、肿瘤特征（位置、TNM分期）、治疗反应以及实验室数据。核心观察指标是血清LDH水平，分别在治疗前（基线）和完成中位3个周期免疫治疗后进行检测，并计算LDH的变化率。研究采用受试者工作特征（ROC）曲线分析确定LDH变化的预后临界值，并最终选择观察到的LDH降低值的第25百分位数（-14.4%）作为主要分界点。疗效评估的主要终点是无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），依据实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1）进行判定。统计学分析采用了Kaplan-Meier法绘制生存曲线并用log-rank检验进行比较，Cox比例风险模型用于单因素和多因素分析以识别独立的预后因素。
患者特征
最终纳入分析的126例患者中，根据治疗后LDH相对于基线的变化，55例（43.6%）被归入LDH升高组，71例（56.4%）归入LDH降低组。两组患者在年龄、性别、肿瘤位置、T分期、N分期、临床分期（IVA期 vs. IVB期）以及合并症方面均无统计学显著差异，表明两组基线特征基本可比。
Kaplan-Meier生存分析
生存分析结果显示，LDH的动态变化与PFS显著相关。与LDH升高组相比，LDH降低组患者的中位PFS显著延长（13.4个月 vs. 10.8个月，P=0.03）。然而，两组之间的OS差异未达到统计学显著性（P=0.36）。进一步按照LDH变化程度进行分层分析发现，将患者分为三组：LDH升高组（变化率≥0%）、LDH中度降低组（-14.4% ≤ 变化率 < 0%）和LDH显著降低组（变化率 < -14.4%）。结果显示，LDH中度降低组（降幅0%至14.4%）的患者预后最佳，其中位PFS达到21.7个月，显著优于LDH升高组（10.8个月）和LDH显著降低组（11.1个月）。此外，研究还发现，在影像学评估达到肿瘤缩小的患者组中，其LDH水平的下降幅度显著大于肿瘤未缩小的患者组（P<0.001），这表明LDH的动态变化与肿瘤的治疗反应具有良好的一致性。
多因素和单因素分析
单因素Cox分析显示，治疗后LDH降低（以200 U/L为阈值）与死亡风险降低41%相关（风险比HR 0.59, 95%置信区间CI 0.37-0.98, P=0.04）。在多因素Cox回归分析中，在调整了年龄、T分期、临床分期等潜在混杂因素后，LDH降低仍然是PFS的独立有利预测因子（调整后HR 0.59, 95% CI 0.36-0.96, P=0.04）。这意味着，与治疗后LDH升高的患者相比，LDH降低的患者其疾病进展或死亡的风险降低了41%。
本研究得出结论：在接受一线免疫联合化疗的晚期食管鳞癌患者中，治疗初期血清LDH水平的动态降低，特别是幅度在0%至14.4%之间的中度降低，是延长无进展生存期的独立有利预测因素。甚至在治疗3个周期后即可观察到的早期LDH下降，也与更好的临床结局相关。讨论部分深入阐释了其潜在生物学机制：LDH活性降低可能反映了ICI治疗有效抑制了肿瘤的糖酵解活性，减少了乳酸生成，从而改善了 immunosuppressive tumor microenvironment（免疫抑制性肿瘤微环境），增强了效应免疫细胞的功能。与PD-L1表达等需要肿瘤组织样本的静态生物标志物相比，动态监测LDH提供了一种无创、低成本、可重复的“液态活检”替代方案，能实时反映治疗过程中的代谢和免疫状态变化。
该研究的重要意义在于，它首次在晚期ESCC免疫治疗背景下，系统评估并证实了动态LDH变化，特别是特定阈值内的变化，具有显著的预后价值。这为临床医生提供了一个易于获取且实用的工具，有助于早期识别可能从当前免疫治疗方案中持续获益的患者，以及对疗效不佳的患者及时调整治疗策略，从而实现真正的个体化精准医疗。尽管本研究作为回顾性分析存在一定的局限性，但其发现为未来开展前瞻性、大规模研究奠定了坚实基础，有望推动LDH这一经典代谢指标在肿瘤免疫治疗新时代焕发新的活力。
