关于N-杂环卡宾（NHC）催化的自由基接力反应中化学选择性的起源预测

《Journal of Catalysis》：Prediction on origin of chemoselectivity for N-Heterocyclic carbene (NHC)-catalyzed radical relay reactions

NHC催化自由基传递反应中ETBT机制与化学选择性预测研究

　　

石倩倩|何可可|党志乐|张静|魏东辉|兰宇

中国河南省新乡市河南师范大学药学院抗病毒药物国家重点实验室平远实验室，453007

摘要

发现新的自由基生成机制并理解高活性自由基之间转化反应的化学选择性起源一直是自由基化学领域的热点课题。与普遍提出的单电子转移（SET）机制不同，沿键转化的电子转移（ETBT）机制也被认为可能是自由基反应的一种普遍机制。为了验证这一点，通过进行密度泛函理论（DFT）计算，系统研究了N-杂环卡宾（NHC）催化的自由基接力反应中可能的ETBT机制及其化学选择性预测的理论方法。本文通过畸变能分析探讨了这类反应的化学选择性起源，并首次发现了畸变能（ΔE_dist^?）与自由基物种的自旋分布变化（Δe）之间的良好线性关系。此外，Fukui函数向量指数也被成功用于预测自由基接力反应中的化学选择性。

引言

自由基化学与生命过程密切相关[1]，[2]，[3]，[4]，并为有机合成[5]，[6]，[7]，[8]和聚合物合成[10]，[11]，[12]，[13]的发展奠定了基础。具有单个电子的自由基具有形成化学键的强烈倾向，使它们能够在反应中快速构建分子骨架。因此，人们投入了大量努力来开发自由基策略。最初，单σ键的均裂是一种简单有效的自由基生成方法，即通过分裂一对电子生成两个相同的自由基[14]，[15]，[16]。迄今为止，基于单电子转移（SET）概念开发了一系列新的自由基生成和转化方法，而包括均裂在内的沿键转化的电子转移（ETBT）机制也应被视为自由基反应中可能发生的过程。与通常接受的用于光活化物质自由基转化的SET机制[17]，[18]，[19]，[20]不同，之前的研究还提出了图1a所示的三重态中间体转化的ETBT机制[21]。同样，图1b中展示的SET和ETBT机制也常用于双重态中间体转化反应。如图1c所示，近年来SET机制在过渡金属催化[22]，[23]，[24]，[25]，[26]或有机催化[27]，[28]，[29]，[30]反应中的双自由基生成过程中被广泛提出。然而，在理论上不应总是忽略可能的ETBT机制用于双自由基生成，而通过ETBT机制生成的多自由基转化反应的化学选择性起源目前研究较少。

还原性和共轭的N-杂环卡宾（NHC）催化系统是研究通过ETBT机制生成和转化自由基物种的良好选择。NHC具有一个包含卡宾碳的离域五元环，并含有1-3个氮原子，可以作为电子缺乏的过渡金属的理想配体，同时也是化学领域中强大的亲核有机催化剂[31]，[32]，[33]，[34]，[35]。其卡宾碳亲核攻击含有不饱和碳（如羰基碳）的亲电底物，从而实现底物的“umpolung”[36]，[37]，[38]，形成亲核的Breslow中间体。它还可以将一个质子与一对电子[39]，[40]或单个电子[27]，[28]，[29]，[30]转移给氧化剂，进而衍生出多种方法。尽管Studer及其同事早在2008年就报道了Breslow中间体与氧化剂2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧化物（TEMPO）之间的SET反应[42]，但这种单电子氧化策略的发展一直落后于使用3,3?,5,5?-四-tert-丁基二苯醌（DQ）作为氧化剂的双电子氧化方法。直到最近，Studer、Rovis、Chi、Glorius、Ohmiya等研究小组发现并报道了多种单电子氧化剂（包括含硝基化合物、N-(酰氧)邻苯二甲酰亚胺（NHPI酯）和吡啶盐）与Breslow中间体反应生成自由基[43]，[44]，[45]。此外，有机卤化物（例如烷基和芳基碘化物/溴化物）也被确定为这种背景下的潜在单电子氧化剂或自由基前体，显著拓宽了NHC自由基催化的合成应用[45]，[46]，[47]。这些反应为设计一系列NHC催化的自由基生成和转化策略打开了大门，并显著发展和扩展了NHC催化的实际应用。由于缺乏系统的理论研究，发现双自由基生成和转化过程的详细机制并探索化学选择性的起源对这些NHC催化的自由基反应来说是非常重要的。

如图2a所示，实验中通常提出Breslow中间体与氧化剂之间的逐步质子转移（PT）和SET途径[27]，[28]，[29]，但这些反应中的自由基生成过程也有可能采用ETBT（即接力质子耦合电子转移，称为relayed-PCET）机制[48]，[49]。在随后的自由基转化过程中，可能发生自由基-自由基交叉偶联或自由基接力。由于这些反应中存在高活性的自由基物种，因此可以形成图2中所示的不同类型的产品。为了探索可能的SET和ETBT机制以及化学选择性的起源，我们首先选择了Ohmiya及其同事报道的图2b中所示的NHC催化的自由基接力反应，该反应可实现烯烃的邻位烷基化，作为案例研究1的研究对象。此外，我们还选择了另一个使用类似氧化剂的反应模型[51]作为案例研究2（图2c），以进一步揭示化学选择性的起源。如上所述，发现这些NHC催化的自由基反应中竞争性自由基接力和偶联反应的详细机制甚至预测其化学选择性至关重要且非常有必要。在这两项案例研究中都进行了DFT计算，我们相信这项工作将有助于理解这些自由基反应的一般ETBT机制和化学选择性的起源。

部分摘要

可能的机制

如图3所示，我们研究了案例1中选定的反应，确认该反应包括八个步骤：亲核攻击[1]，[2]质子转移，relayed-PCET，N–O键断裂，脱羧，自由基接力，自由基-自由基交叉偶联以及NHC的回收。图1和图S1展示了案例1中可能途径的吉布斯自由能曲线。最初，可以通过生成的NHC的亲核攻击形成Breslow中间体（M2）

结论

总结来说，我们构建并计算了两种NHC催化的烯烃自由基接力反应模型，以探索可能的ETBT机制。随后，通过畸变分析和计算Fukui函数向量预测了这些反应的化学选择性起源。能量最有利的途径包括几个阶段：亲核攻击和[1]，[2]质子转移，relayed-PCET，N–O键断裂以及脱羧，自由基接力

计算细节

本研究的量子力学计算使用了Gaussian16 [62]软件进行。由于DFT计算在研究有机催化反应机制和化学选择性方面的可靠性，几何结构在二甲基亚砜（DMSO，案例1）或二氯甲烷（DCM，案例2）溶剂中使用了M06-2X [63]函数，并采用积分方程极化连续介质模型（IEF-PCM）[64]，[65]进行了优化。讨论的能量是在

CRediT作者贡献声明

石倩倩：撰写 – 原稿撰写，方法论设计，资金获取，数据管理。何可可：撰写 – 审稿与编辑。党志乐：撰写 – 审稿与编辑。张静：撰写 – 审稿与编辑。魏东辉：撰写 – 审稿与编辑，监督，资金获取。兰宇：撰写 – 审稿与编辑，监督，资金获取。

利益冲突声明

作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：魏东辉报告获得了国家自然科学基金的支持。石倩倩报告获得了国家自然科学基金的支持。石倩倩还获得了河南省重点研发与推广项目（科技重点项目）的支持。

致谢

我们感谢国家自然科学基金（编号22403027、22473100和21773214）、河南省重点研发与推广项目（科技重点项目）（编号252102310399）、河南师范大学博士培养计划研究基金（QD2023054）、河南省杰出青年科学基金项目（编号252300421039）以及河南省科技研发联合基金项目的财政支持